초록 ▼

연구의 목적 및 내용
연구목적:
본 연구는 폐암 및 두경부암을 포함하는 고형암에서 PI3K 경로 억제제의 치료 반응과 내성 발생에 관여하는 새로운 유전자를 발굴 및 기능을 규명하여 새로운 맞춤형 치료 전략을 제시하고자 함.
연구내용:
1) PI3K 억제제의 항암 기전 연구를 통한 약물 반응 예측 지표 발굴
2) PI3K 억제제의 작용 및 내성 기전 규명
3) 종양미세환경에서 PI3K 억제제의 항종양 효과 및 내성 극복 가능성 검증

연구결과
1) 비소세포 폐암 및 두경부암 세포주에서

연구의 목적 및 내용
연구목적:
본 연구는 폐암 및 두경부암을 포함하는 고형암에서 PI3K 경로 억제제의 치료 반응과 내성 발생에 관여하는 새로운 유전자를 발굴 및 기능을 규명하여 새로운 맞춤형 치료 전략을 제시하고자 함.
연구내용:
1) PI3K 억제제의 항암 기전 연구를 통한 약물 반응 예측 지표 발굴
2) PI3K 억제제의 작용 및 내성 기전 규명
3) 종양미세환경에서 PI3K 억제제의 항종양 효과 및 내성 극복 가능성 검증

연구결과
1) 비소세포 폐암 및 두경부암 세포주에서 PI3K 억제제인 BKM120의 항종양 효능을 확인. 대부분 세포주에서 미미한 항종양 효능을 보임.
2) 비소세포 폐암에서는 PI3K 억제제 처리 시 HER3 발현 증가와 함께 활성 확인 및 HER3와 IGF1R의 활성 조절을 통한 PI3K 억제제의 항종양 증진 효능 검증.
3) 종양미세환경에서 PI3K 억제제 처리 시 암세포와 기질 세포 사이의 상호작용에 의한 IL-6/STAT3 signaling 활성 및 TGF-b signaling 활성 유도에 의해 PI3K 억제제의 항종양 효능 저하 확인.
4) 두경부암 세포주에서는 PI3K 억제제 처리 시 자가 분비 IL-6 생성 증가 및 ERK와의 양성 피드백 활성을 통해 c-Myc의 발현 유도 확인.
5) 두경부암 PDTX 모델 구축 및 PI3K 억제제와 IL-6R, ERK 각각의 억제제와 병용 처리에 대한 항종양 효과.

연구결과의 활용계획
1) 약물 반응 예측인자 규명을 통해 개인 맞춤 치료 전략 제시.
2) PI3K 억제제의 적응 내성 기전 규명을 통해 PI3K 억제제의 단일요법에 대한 제한된 항종양 효능 증진을 시킬 수 있는 효과적인 병용 요법 제시
3) 표적 치료제가 거의 없는 재발성 또는 전이성 환자에게 다양한 치료법 제시를 통해 생존률 향상 기대.
4) 종양미세환경내에서 PI3K 억제제의 내성기전 규명은 관련 학문 분야에 연구의 근거를 제공하며, 신개념의 항암제를 개발 할 수 있는 발판을 마련.
5) 환자의 종양미세환경을 그대로 유지하고 있는 PDTX 및 CRC에서 항암제 효능 검사로 성공적인 맞춤형 임상 시험 계획 제시.

(출처 : 한글요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose&contents
The aim of this study is to identify new genes involved in the treatment response and tolerance to PI3K inhibitor in solid tumors including lung cancer and head and neck cancer, and then to propose a new customized treatment strategy.
1) Identification of predictive marker to

Purpose&contents
The aim of this study is to identify new genes involved in the treatment response and tolerance to PI3K inhibitor in solid tumors including lung cancer and head and neck cancer, and then to propose a new customized treatment strategy.
1) Identification of predictive marker to drug response by study for antitumor mechanism of PI3K inhibitor.
2) Identification of the mechanism and resistance mechanism of PI3K inhibitors.
3) Verification of possibility to overcome resistance and antitumor efficacy to PI3K inhibitors in tumor microenvironment.

Result
1)Verification antitumor efficacy of BKM120, a PI3K inhibitor, in non-small cell lung cancer (NSCLC) and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Most of the cell lines show a modest antitumor effect to BKM120.
2) In NSCLC cell lines, treatment of PI3K inhibitor increases both expression and phosphorylation of HER3. Inhibition of the activation of HER3 and IGF1R enhances the efficacy of PI3K inhibitor.
3) Antitumor activity of PI3K inhibitor is reduced by inducing IL-6/STAT3 signaling and TGF-b signaling through interaction between cancer cells and stromal cells in the treatment of PI3K inhibitors in tumor microenvironment.
4) PI3K inhibitor increases the expression of c-Myc through positive feedback activation of autocrine IL-6 and ERK in HNSCC cell lines.
5) Establishment of patient derived tumor xenograft (PDTX) from patients with NVP-BKM120-resistant relapsed/metastatic (R/M)-HNSCC. Cotreatment of BKM120 with trametinib or tocilizumab enhances antitumor activity in BKM120-resistant PDTX models

Expected Contribution
1) Identification of predictive markers to drug responses could suggest personalized treatment strategies.
2) Suggestion a strategy to enhance the limited antitumor activity to PI3K inhibitor through identification for mechanism of adaptive resistance to PI3K inhibitor.
3) Expectation for improved survival rates by presenting various therapies to R/M patients.
4) Identification of the resistance mechanism of PI3K inhibitors in tumor microenvironment provides a basis for research in related disciplines and contributes to the development of new targeted drugs.
5) Since PDTX model can ideally recapitulate tumors and their microenvironments of matched patients, we can estimate clinical activity of the novel combination before actual clinical trials by comparing efficacy of novel targeted agent monotherapy or combination with conventional agents.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 10
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 22
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 23
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 24
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 25
• 8. 참고문헌 ... 25
• 9. 연구성과 ... 26
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 27
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 27
• 12. 기타사항 ... 27
• 별첨1. 대 표 연 구 성 과 ... 28
• 별첨2. 세부 목표 관련 증빙 ... 33
• 끝페이지 ... 33