초록 ▼

연구의 목적
당뇨병의 새로운 치료 전략은 췌도(Pancreatic islet)의 기능을 복구하는 것임. 췌도는 주로 베타세포와 알파세포로 이루어져 있고 그 외에 델타세포와 혈관 및 신경의 연결로 구성된 장기로, 인슐린이나 글루카곤과 같은 호르몬을 분비하여 우리 몸의 혈당을 정상범위 내로 섬세하게 조절함. 췌도 내 베타세포의 기능 저하 및 정상 베타세포의 감소, 그리고 췌도 내 내분비 세포들 간의 기능적 불균형에 의해 당뇨병이 발생함. 특히 베타세포에서 알파세포로의 역분화는 당뇨병의 진행에 있어 주된 병리 기전임. 본 연구는 베

연구의 목적
당뇨병의 새로운 치료 전략은 췌도(Pancreatic islet)의 기능을 복구하는 것임. 췌도는 주로 베타세포와 알파세포로 이루어져 있고 그 외에 델타세포와 혈관 및 신경의 연결로 구성된 장기로, 인슐린이나 글루카곤과 같은 호르몬을 분비하여 우리 몸의 혈당을 정상범위 내로 섬세하게 조절함. 췌도 내 베타세포의 기능 저하 및 정상 베타세포의 감소, 그리고 췌도 내 내분비 세포들 간의 기능적 불균형에 의해 당뇨병이 발생함. 특히 베타세포에서 알파세포로의 역분화는 당뇨병의 진행에 있어 주된 병리 기전임. 본 연구는 베타세포의 분화, 역분화 및 상호분화(transdifferentiation)의 기전을 규명하고자 함. 이를 통해 알파세포를 베타세포로 혹은 다른세포에서 베타세포로 다시 분화 혹은 재생시키는 기술을 개발하고자 함. 이를 위해 베타세포에 정확히 작용하는 Cre 마우스를 제작, 이를 이용해 베타세포 특이적 Prmt1 KO 마우스를 제작하여 베타세포 분화-역분화 기전을 밝히고자 함.

연구 내용
□ 2차년도. PRMT1 KO 마우스를 이용한 췌장 베타세포의 분화-역분화 표현형 분석
- 췌장, 췌장 내분비세포, 췌장 베타세포 특이적 PRMT1 KO 마우스 제작
- Pdx1-Cre를 이용한 PRMT1 PKO 마우스의 췌장분화 표현형 분석
- Ngn3-Cre를 이용한 PRMT1 EKO 마우스의 췌장내분비세포 분화 표현형 분석
- Rip-Cre, Pdx1-CreER를 이용한 PRMT1 KO 마우스의 베타세포 역분화 표현형 분석

□ 3차년도. PRMT1 KO 마우스를 이용한 췌장 베타세포의 분화-역분화 기전 연구
- PRMT1 KO 마우스에서 췌도를 분리하여 RNA-sequencing study
- PRMT1 KO 마우스에서 췌도를 분리하여 DNA-methylation study

□ 2단계. 췌장 베타세포의 분화-역분화에 관련된 PRMT1의 신호전달 연구 및 major regulator 발굴
- PRMT1 KO 마우스에서 췌장 베타세포의 분화-역분화에 관련되는 major regulator 발굴
- PRMT1을 베타세포주에서 과발현/억제시켜 신호전달 분석 및 major regulator 검증
- PRMT1을 췌장 베타세포에서 과발현시킨 마우스의 표현형과 신호전달 분석

□ 3단계. PRMT1 KO 마우스를 이용한 췌장 외분비/Duct/알파 세포의 발생-분화연구
- Elastase1-CreER를 이용한 PRMT1 KO 마우스의 췌장 외분비세포 분석
- Sox9-CreER를 이용한 PRMT1 KO 마우스의 췌장 duct세포 분석
- Glucagon-Cre를 이용한 PRMT1 KO 마우스의 췌장 알파세포 분석

연구개발성과
췌장 베타세포의 분화-역분화 기전을 규명

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
1. Pancreatic beta cell specific Cre mouse는 당뇨병 연구에 있어 가장 중요한 기관인 beta cell을 가장 정확히 연구할 수 있게 해주는 도구로서 본 연구뿐만 아니라 내, 국제 다른 기관 연구자들에게도 도움이 됨.
2. 췌장에서 other cell to beta cell로 reprogramming에 성공하면 당뇨병 진행에 있어 가장 중요한 병인 기전이라 할 beta cell failure의 진행을 막고 또 beta cell function을 회복시킬 수 있어 당뇨 치료에 있어 보다 근본적이고 효과적인 치료 전략으로 새로운 신약 개발의 영역을 개척하는 것이라 할 수 있음.

(출처 : 국문요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose & Contents
Emerging strategy for diabetes treatment is recovering the normal function of pancreatic islet. Pancreatic islet consists of beta cells, alpha cells, delta cells with a connection of the blood vessels and nerves. It plays pivotal roles in maintaining the blood glucose within no

Purpose & Contents
Emerging strategy for diabetes treatment is recovering the normal function of pancreatic islet. Pancreatic islet consists of beta cells, alpha cells, delta cells with a connection of the blood vessels and nerves. It plays pivotal roles in maintaining the blood glucose within normal range by secreting insulin and glucagon. The loss of beta cell function, decrease of beta cell mass and imbalance between beta cell and other cells lead to diabetes. Especially, dedifferentiation of beta cell to alpha cell is thought be a major pathologic mechanism of beta cell loss during the development of diabetes. We aim to indentify the mechanism of differentiation, de-differentiation and trans-differentiation of beta-cells, and apply our knowledge to develop alpha-to-beta cell or other-to-beta cell reprogramming strategy for diabetes treatment. In this regards, we will make Cre mouse functioning in beta cells accurately. Then we will generate beta cell specific Prmt1 KO mice to decipher the mechanisms to induce differentiation in embryonic pancreas and to maintain beta cell differentiation in adult pancreas.

Results
□ 2^nd Year. Identifying phenotype of pancreatic beta cell in PRMT1 KO mice
- Generation of pancreas, pancreatic endocrine, pancreatic beta cell specific PRMT1 KO mice
- Generate PRMT1 PKO mice using Pdx1-Cre and phenotyping
- Generate PRMT1 EKO mice using Ngn3-Cre and phenotyping
- Generate PRMT1 βKO mice using Rip-Cre, Pdx1-CreER and phenotyping

□ 3^rd Year. Unraveling mechanism of pancreatic beta cell differentiation and dedifferentiation in PRMT1 KO mice
- RNA-sequencing study by isolated pancreatic islets from PRMT1 βiKO mice
- DNA-methylation study by isolated pancreatic islets from PRMT1 βiKO mice

□ 2^nd step. Identifying PRMT1 signaling and major regulator related with pancreatic beta cell differentiation-dedifferentiation in PRMT1 KO mice
- Identifying major regulator related with pancreatic beta cell differentiation-dedifferentiation in PRMT1 βKO mice
- Identifying PRMT1 signaling by knock-down/overexpression of PRMT1 in pancreatic beta cell line
- Generate beta cell specific PRMT1 overexpression mice and phenotyping

□ 3^rd step. Identifying mechanism of pancreatic acinar/ductal/alpha cell development and differentiation in PRMT1 KO mice
- Generate PRMT1 acinar cell KO mice using Elastase1-CreER and phenotyping
- Generate PRMT1 ductal cell KO mice using Sox9-CreER and phenotyping
- Generate PRMT1 alpha cell KO mice using Glucagon-Cre and phenotyping

Expected Contribution
Unraveling the mechanism of pancreatic beta cell differentiation and dedifferentiation

(출처 SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• CONTENTS ... 6
• 목차 ... 7
• 제1장. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 1. 연구개발 목적 및 평가의 착안점 ... 8
• 2. 연구개발의 필요성 ... 9
• 3. 연구개발 범위 ... 13
• 제2장. 국내외 기술 개발 현황 ... 18
• 제3장. 연구 수행 내용 및 성과 ... 21
• 1. 연구범위 및 연구수행 내용 ... 21
• 2. 세부 수행 내용 및 성과 ... 22
• 제4장. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 35
• 1. 목표 달성도 ... 35
• 2. 관련 분야 기여도 ... 35
• 3. 연구 성과 ... 36
• 제5장. 연구개발성과의 활용계획 ... 43
• 제6장. 연구 과정에서 수집한 해외 과학기술 정보 ... 44
• 1. 해당 분야에서의 최신 연구 동향 소개 ... 44
• 2. 학회 및 IMPC 참가 시 얻은 정보 ... 44
• 제7장. 연구개발성과의 보안등급 ... 45
• 제8장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 45
• 제9장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전 조치 이행 실적 ... 45
• 제10장. 연구개발과제의 대표적 연구 실적 ... 45
• 1. 대표적 연구 실적 목록 ... 45
• 2. 대표적 연구 실적 내용 ... 45
• 제11장. 기타 사항 ... 48
• 제12장. 참고 문헌 ... 48
• 끝페이지 ... 48