초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
연구의 목적:
크론병의 발병기전, 임상특성과 예후, 유전적 배경, 장내세균의 역할을 규명함으로써 크론병의 예방,진단 및 치료를 위한 기초 지식을 수립하고 이에 근거한 새로운 바이오마커와 줄기세포 치료제를 개발함.

연구의 내용:
1. 국내에서 점차 증가하여 보건사회적 문제가 되고 있는 크론병의 임상적, 역학적 특성과 예후 및 이들과 관계된 유전체 바이오마커를 규명함.
2. 크론병의 신호전달체계, 면역체계, 장내세균과의 상호작용 등을 통합 분석하여 발병기전을 규명함.
3.

□ 연구의 목적 및 내용
연구의 목적:
크론병의 발병기전, 임상특성과 예후, 유전적 배경, 장내세균의 역할을 규명함으로써 크론병의 예방,진단 및 치료를 위한 기초 지식을 수립하고 이에 근거한 새로운 바이오마커와 줄기세포 치료제를 개발함.

연구의 내용:
1. 국내에서 점차 증가하여 보건사회적 문제가 되고 있는 크론병의 임상적, 역학적 특성과 예후 및 이들과 관계된 유전체 바이오마커를 규명함.
2. 크론병의 신호전달체계, 면역체계, 장내세균과의 상호작용 등을 통합 분석하여 발병기전을 규명함.
3. 한국인 크론병 고유의 장내미생물 분석과 임상양상과의 상호관계를 규명하여 발병기전에 대한 장내미생물의 역할을 규명함.
4. 전사체와 단백체의 통합 분석을 통하여 한국인 크론병에 유용한 새로운 바이오마커를 개발함.
5. 면역 특성화 제대혈 유래 줄기세포를 이용, 크론병의 새로운 세포치료제를 개발함.

□ 연구개발성과
1. 한국인 크론병의 임상양상과 장기예후를 규명하였고, 크론병을 비롯한 염증성 장질환의 감수성, 표현형, 예후, 약제 반응 관련 유전체 바이오마커를 새로이 발굴하였음.
2. 유전자와 장내미생물의 상호작용과 장내미생물에 의한 미세환경변화 조사를 통하여 크론병의 병태생리를 규명함. 크론병 치료제의 표적 유전자의 분자적 기전연구를 autophagy, ER-stress, barrier function 등을 통하여 분석하고 유전자 변이와의 상관관계를 규명하여 맞춤의학에 접근함.유전자 변형마우스, metagenomics를 활용하여 크론병 환자의 발생 사이의 임상양상 및 경과를 예측할 수 있는 유전인자 및 미생물 군집의 상호작용을 조사 하였으며 기전연구를 통하여 진단 및 치료표적을 발굴함으로써 맞춤 치료가 가능하게 하 고 질병예측의 모델 구축 및 치료에 중요한 자료로 활용 가능한 새로운 연구결과 도출
3. 차세대 metagenomic sequencing 방법을 이용하여 국내 크론병 환자와 정상인의 대장 점막 조직 및 대변내 microbiome의 차이를 분석하였고, 크론병 환자에서 colitogenic bacteria를 분리하여 균주의 특성을 규명하고, in vitro assay를 통해 virulence를 평가하였으며 candidate colitogenic microbiome library를 구축하여 향후 환자맞춤치료 모델 확립의 발판을 마련함.
4. 크론병 환자의 장조직에서 전사체와 단백체 분석을 이용하여 크론병 특이 바이오마커를 새로이 발굴하고 검증하였음.
5. 면역조절능 특화 줄기세포치료제의 관련 기초연구, 비임상연구, GLP기관 안전성연구를 모두 완료하였고, 최종적으로 임상시험용세포 생산 및 임상시험 프로토콜개발을 완료 및 IND 승인을 완료함.

□ 연구개발성과의 활용계획(기대효과)
1. 한국인 크론병의 임상양상, 관련 유전체 바이오마커를 진단, 예후 예측, 치료계획 수립 등 임상진료 현장에 직접 적용
2. 다양한 형질전환 또는 유전자 KO 마우스를 이용한 크론병 유발 모델을 통해 장내 미생물 변화, 세포내 신호전달체계, 면역세포의 역할 등 다각적 접근을 시도하여 새로운 크론병의 발병기전을 규명함으로써, 크론병을 비롯한 희귀면역 질환의 유전, 면역학 연구에 선도적인 역할을 할 수 있음.
3. 장내 마이크로바이옴 조성 분석 및 특정 colitogenic bacteria 특성 관련 연구 자료는 크론병의 병인을 규명하는데 중요한 토대를 제공하며, 이를 바탕으로 크론병 진단, 치료 반응, 예후에 대한 바이오 마커 색인 및 개발에 도움이 될 수 있음.
4. 새로이 발굴한 조직 및 혈청바이오마커를 크론병 활동도 평가에 적용하고 향후 상품화
5. 면역조절능 특화 줄기세포 치료제 개발을 통해, 크론병 환자의 근본적인 면역체계 이상을 개선시킴으로서 궁극적으로는 크론병환자의 삶의 질 개선은 물론이고, 크론병 유발 기전을 공유하는 면역계 이상질환에 대해 적응증 확대를 통하여 줄기세포치료제 기술을 이용한 난치성 질환 치료기술 발전과 함께 사회,경제적 발전에 기여할 수 있을 것임.

( 출처: 국문 요약문 4p )

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
Crohn’s disease (CD)is a chronic inflammatory bowel disease of unknown etiopathogenesis. Although CD is a relatively common disorder in Western countries, it is still a rare disease in Asian countries including Korea. However, according to the recent epidemiologic studies, the

□ Purpose&Contents
Crohn’s disease (CD)is a chronic inflammatory bowel disease of unknown etiopathogenesis. Although CD is a relatively common disorder in Western countries, it is still a rare disease in Asian countries including Korea. However, according to the recent epidemiologic studies, the incidence and prevalence of CD is continuously increasing in Korea. The clinical and genetic characteristics of Korean CD patients are believed to be different from those of Western patients. However, to date, researches on CD in Korea have been insufficient. The aim of this research is 1) To elucidate the clinical and genetic characteristics of Korean CD patients, 2) To explore the etiopathogenesis of CD through various types of in vivo and in vitro models, leading to find immunologic mechanism and signaling pathways, 3) To analyze intestinal microbiota of Korean CD patients 4) To discover new biomarkers specific for Korean CD patients, 5) To develop new therapeutic agents using immune-privileged stem cells.

□ Results
1. We established clinical features and prognosis of Korean CD patients and newly identified multiple genetic loci associated with CD susceptibility, phenotype, prognosis, and adverse events related with immunosuppressive therapy.
2. We investigated and proposed the novel pathogenesis of CD mediated by interactions of intestinal microorganisms and genes through microbiome studies. We also identified the mechanism of target molecules having both anti-inflammatory and barrier-protecting activity for treatment of CD.
3. We applied new generation metagenomic sequencing and analyzed microbiome of Korean CD patients and controls. We also isolated colitogenic bacteria from Korean CD patients, analyzed their characteristics, and established candidate colitogenic microbiome library.
4. We discovered new biomarkers specific for CD by combined analysis of microbiome and transcriptome of bowel tissues of CD patients and controls.
5. We completed various types of analysis on immune-privileged stem cells and established production protocols for stem cells. We also got the approval for IND trial using stem cells.

□ Expected Contribution
1. Knowledge on clinical and genetic characteristics of Korean CD patients can be directly applied into the clinical practice for diagnosis, prognostication and therapeutics.
2. Identification of new pathogenesis of CD by various approaches such as intestinal microbial analysis, intracellular signal transduction system, role of immune cells, etc. through various transgenic or gene KO-induced CD models, will provide a key role in genetic and immunological studies of rare immune diseases.
3. Understanding of microbial characteristics of CD and research experience can provide bassis for elucidating pathogenesis of CD, thereby facilitating discovery of new biomarkers for CD.
4. Newly discovered biomarkers can be applied in evaluating the activity of CD and it can be developed as new commercial kits.
5. New stem cell therapy can be a promising therapy for CD and it can be applied to various chronic immune-mediated inflammatory disorders, leading to contribution to curing intractable diseases and relieving socioeconomic burden.

( 출처: SUMMARY 5p )

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• Contents ... 6
• 목차 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 1-1. 연구개발 목적 ... 8
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 8
• 1-3. 연구개발 범위 ... 10
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 12
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 17
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 138
• 4-1. 목표달성도 ... 138
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 139
• 4-3. 연차별 목표 및 내용 총괄 ... 140
• 4-4. 목표별 성과지표 ... 142
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 145
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 148
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 152
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 152
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 153
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 163
• 11. 기타사항 ... 164
• 12. 참고문헌 ... 165
• [별첨4] 실적 증빙자료 ... 171
• [별첨5] 기타 첨부서류 ... 338
• 끝페이지 ... 381