보고서 정보
주관연구기관 |
서울대학교 Seoul National University |
연구책임자 |
서정선
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2016-11 |
과제시작연도 |
2015 |
주관부처 |
보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
등록번호 |
TRKO201800042871 |
과제고유번호 |
1465018712 |
사업명 |
질환극복기술개발 |
DB 구축일자 |
2018-11-24
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키워드 |
감상선암.갑상선 유두암.갑상선 여포변종 유두암.여포성 갑상선암.갑상선 여포선종.Thyroid cancer.Papillary thyroid carcinoma.Follicular variant of papillary thyroid carcinoma.Follicular thyroid carcinoma.Follicular adenoma.
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초록
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연구의 목적 및 내용
전 세계적으로 갑상선암은 급속도로 증가하고 있으며, 특히 한국에서는 2009년 이후 발생률 1위 암 자리를 차지하고 있음. 갑상선암 중 가장 많은 아형은 갑상선 유두암으로 BRAF, RAS 등의 암 유발 유전자의 변이와 RET 융합 유전자 등이 주요 원인으로 알려져 있음. 두 번째로 많은 아형은 여포성 갑상선암으로, RAS 돌연변이가 주로 원인으로 알려져 있음. 갑상선암의 일차 치료법은 수술이나, 수술 전 검사로는 확정 진단이 어려워, 진단 목적으로 경우에 따라서는 불필요한 갑상선 절제술이 시행 되는 경우
연구의 목적 및 내용
전 세계적으로 갑상선암은 급속도로 증가하고 있으며, 특히 한국에서는 2009년 이후 발생률 1위 암 자리를 차지하고 있음. 갑상선암 중 가장 많은 아형은 갑상선 유두암으로 BRAF, RAS 등의 암 유발 유전자의 변이와 RET 융합 유전자 등이 주요 원인으로 알려져 있음. 두 번째로 많은 아형은 여포성 갑상선암으로, RAS 돌연변이가 주로 원인으로 알려져 있음. 갑상선암의 일차 치료법은 수술이나, 수술 전 검사로는 확정 진단이 어려워, 진단 목적으로 경우에 따라서는 불필요한 갑상선 절제술이 시행 되는 경우가 많음. 이를 예방하기 위하여 수술 전 양성/악성을 판단할 수 있는 바이오마커의 발굴의 필요성이 꾸준히 제시되었음. 본 연구진은 갑상선암의 정확한 진단과 치료의 기반을 마련하기 위해 분자적 진단 마커를 발굴하고 검증하고자 하였음.
연구개발성과
본 연구진은 77개의 갑상선 유두암(PTC), 48개의 갑상선 여포 변종 유두암 (FVPTC), 30개의 미세 침습 여포성 갑상선암(miFTC), 25개의 여포선종(FA)으로 이루어진 총 180개의 분화 감상선암 검체와, 82개의 정상 갑상선 조직 검체를 이용하여 차세대염기서열 분석 방법 중 하나인 전사체 시퀀싱 분석을 수행함. 이는 갑상선암에서 이루어진 국내 최초의 차세대염기서열 분석 연구이며, 미국 The Cancer Genome Atlas (TCGA)에 이은 세계 두 번째 규모임. 본 연구에서 수행한 체세포 변이 분석에서는 H/K/NRAS, DICER1, EIF1AX, IDH1, PTEN, SOS1, SPOP 돌연변이가 miFTC 와 FA 군에서 발견되었음. 또한 유두암에서는 17.6%로 발견되지만 여포암에서는 낮은 빈도로 보고되는 융합유전자인 PAX8-PPAG 변이를 miFTC 1례에서 발견함. 본 연구진의 결과발표 이전에 발표된 TCGA의 전사체 분석결과에서는, 갑상선 유두암을 BRAF-like, RAS-like 두 가지 분자적 하위 유형으로 정의한데 반해 본 연구진은 갑상선암 분자적 하위유형 (BRAF-like, RAS-lke)과 더불어 새로운 하위유형인 Non-BRAF-Non-RAS(NBNR) 군이 있음을 밝혀냄. NBNR 군은 DICER1, EIF1AX, IDH1, PTEN, SOS1, SPOP, PAX8–PPARG 등의 변이와 연관되어 있었음. 그러나 미세 침습 여포성 갑상선암과 여포선종은 유전체적, 전사체적으로 구분이 되지 않았고, 이는 실제 이들 두 종양이 서로 비슷한 임상 양상을 보이는 것과 연관되어 있을 것으로 보임. BRAF-like 아형의 갑상선암은 RAS-like 나 NBNR 아형에 비해 전사체적으로 좀 더 공격적인 특징을 나타냄. 이에 본 연구진은 임상적으로 예후가 나쁜 9개의 광범위 침습 여포성 갑상선암(wiFTC)을 추가하여 엑솜 및 전사체 시퀀싱을 수행하였고, 저분화 또는 미분화 갑상선암과 유사한 전사체적 변화를 관찰하였음. 이를 토대로 유전자 발현양을 기반으로 하는 바이오마커 후보를 선별하였음.
본 연구진은 180여개의 갑상선암 차세대 염기서열 분석 외에, 추가로 551개의 갑상선 유두암 파라핀 보관 검체를 이용하여 BRAF, RAS, TERT 유전자 돌연변이를 검증하였고, TERT 유전자 돌연변이가 BRAF 또는 RAS 돌연변이와 함께 존재 할 때, 갑상선 암 환자의 재발이 증가하며 생존률이 나빠진다는 결과를 얻었음.
연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
본 연구 결과를 기반으로 임상에서 공격적인 성향을 보일 수 있는 갑상선암을 분자적으로 판단할 수 있게 되었으며, 갑상선암의 악성/양성은 갑상선암의 형태학적 특징이 아닌 유전자 변이 또는 발현양상에 따라 새롭게 분류되어야 한다는 새로운 패러다임을 구축함. 또한 세침흡인검사에서 유전자 변이 또는 유전자 발현 패널을 구축하게 되면, 좀 더 효율적으로 수술이 필요한 환자를 선별할 수 있어 불필요한 수술을 줄이고 이에 따른 사회・경제적 손실을 줄일 수 있을 것으로 생각됨.
(출처 : 국문 요약문 4P)
Abstract
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Purpose & Contents
Prevalence of thyroid cancer has been dramatically increasing worldwide. Especially in Korea, since 2009, thyroid cancer became the most frequently occurring cancer type. Papillary thyroid carcinoma (PTC) is the most dominant type of thyroid cancer subtype and harbors BRAF/RAS
Purpose & Contents
Prevalence of thyroid cancer has been dramatically increasing worldwide. Especially in Korea, since 2009, thyroid cancer became the most frequently occurring cancer type. Papillary thyroid carcinoma (PTC) is the most dominant type of thyroid cancer subtype and harbors BRAF/RAS mutations or RET fusion genes. Follicular thyroid carcinoma (FTC) is the second most dominant subtype and frequent RAS mutation is observed. First line therapy of thyroid cancer is surgery. However, it is hard to distinguish malignancy of thyroid nodule pre-operatively. Sometimes it needs to undergo diagnostic surgery for the definite diagnosis, when the surgery is not needed with benign tumors. Our aim of the study was to develope biomarkers for the precise preoperative diagnosis to prevent unnecessary surgical procedures and to estimate a patient’s prognosis.
Results
We have performed RNA-sequencing on 180 thyroid cancer tissues including 77 PTCs, 48 follicular variant PTCs (FVPTCs), 30 minimally invasive follicular thyroid cancers (miFTCs), 25 follicular adenomas (FAs) as well as 82 paird-normal thyroid tissues. Our sample cohort is the biggest thyroid cancer cohort in Korea and second biggest globally. From our mutation analysis, it was difficult to distinguish malignant tumor from benign tumor. The Cancer Genome Atlas (TCGA) categorized thyroid cancer into two subtypes: BRAF-like, and RAS-like. However, our group found the third subtype and named as ‘NBNR’.
Distinguishing PTC and FVPTC is very difficult when they exhibit same somatic mutation and similar phenomenon occurs when miFTC is compared with FA. With transcriptomic analysis, miFTC is almost same as FA which is a benign form of thyroid tumor. Interestingly, thyroid cancers with BRAF-like molecular subtype displayed more aggressive feature than RAS-like or NBNR. Our group also validated the biomarker we discovered with 551 paraffin blocks of PTCs and found that when TERT mutation occurs simultaneously with BRAF or RAS mutation the recurrence rate of thyroid cancer increases and displays poor prognosis. We additionally performed whole-exome sequencing and RNA sequencing on nine widely invasive follicular thyroid cancer (wiFTC) samples with very poor prognosis when compared with 180 other thyroid cancer types. As a result, we found that all nine samples harbor TERT mutation which emphasizes the importance of TERT mutation in predicting the prognosis of thyroid cancer. We also performed comparison analysis of transcriptome of nine wiFTCs with poorly differentiated/ undifferentiated thyroid cancer. Based on the difference in gene expression level we have detected a few biomarker candidates.
Expected Contribution
Our research has high potential in clinical application. The conventional diagnosis method was only based on the histological features of the cancer; therefore sometimes its inaccuracy was a problem. With our biomarker would be helpful for the clinicians to manage the aggressive type of thyroid cancer and the clinicians can treat patients with appropriate surgical methods.
(출처 : 영문 요약문 5P)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제 출 문 ... 2
- 보고서 요약서 ... 3
- 국문 요약문 ... 4
- 영문 요약문 ... 5
- Contents ... 6
- 목차 ... 7
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 8
- 1-1. 연구개발 목적 ... 8
- 1-2. 연구개발의 필요성 ... 8
- 2. 국내외 기술개발 현황 ... 12
- 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 16
- 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 41
- 4-1. 연구추진내용 ... 41
- 4-2. 목표달성도 ... 41
- 4-3. 관련분야 기여도 ... 42
- 5. 연구결과의 활용계획 ... 43
- 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 45
- 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 49
- 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 49
- 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 49
- 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 50
- 11. 기타사항 ... 50
- 12. 참고문헌 ... 51
- 별첨4. 실적 증빙자료 ... 52
- 별첨5. 기타 첨부서류 ... 56
- 끝페이지 ... 62
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