보고서 정보
주관연구기관 |
삼성서울병원 Samsung Seoul Hospital |
연구책임자 |
김도관
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2017-12 |
과제시작연도 |
2016 |
주관부처 |
보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
등록번호 |
TRKO201900001757 |
과제고유번호 |
1465021941 |
사업명 |
질환극복기술개발 |
DB 구축일자 |
2019-06-01
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키워드 |
난치성우울증.생체지표.유전체/전사체/ 단백체.통합지표.다기관검증.refractory depression.biomarkers.genoemics/ transcriptomics/proteomics.integrated marker.multi-center validation.
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초록
▼
□ 연구의 목적 및 내용
우울증 환자를 대상으로
[1] 난치성과 관련한 예측을 하기 위하여 유전체 (genomic)/ 전사체(transcriptomic) / 단백체 (proteomic) 생체지표들을 발굴 규명하고,
[2] 후보 지표들에 대한 다기관 검증 연구를 통해 임상적 실용성을 평가하며,
[3] 개발된 생체지표들의 분자생리의학적 기능을 규명함으로써,난치성 우울증 환자의 예후 예측과 항우울제의 선택과 관련된 치료 원천기술을 확보하고, 난치성 환자들에서 치료반응을 높일 수 있는 신규타겟 후보물질에 대한 정보를
□ 연구의 목적 및 내용
우울증 환자를 대상으로
[1] 난치성과 관련한 예측을 하기 위하여 유전체 (genomic)/ 전사체(transcriptomic) / 단백체 (proteomic) 생체지표들을 발굴 규명하고,
[2] 후보 지표들에 대한 다기관 검증 연구를 통해 임상적 실용성을 평가하며,
[3] 개발된 생체지표들의 분자생리의학적 기능을 규명함으로써,난치성 우울증 환자의 예후 예측과 항우울제의 선택과 관련된 치료 원천기술을 확보하고, 난치성 환자들에서 치료반응을 높일 수 있는 신규타겟 후보물질에 대한 정보를 제공하고자 함
□ 연구개발성과
[1] 우울증 임상코호트 운영 : 후향적/전향적 다기관 우울증 환자의 임상코호트를 유지, 운영함으로써 환자의 임상정보 (치료반응과 예후 등의 난치성 선별을 위한 자료 포함)와 연구시료에 대한 관리
[2] 난치성 관련 유전체/전사체/단백체 생체지표 개발 및 검증
● 차세대 염기서열분석(NGS, next generation sequencing), mRNA microarray, multiplex 등의 방법을 이용하여, 난치성 우울증과 관련된 후보 지표 탐색 및 선별 (연구논문 1건, 인력양성 2건, 수상 2건)
- 기 확보된 100명의 우울증 환자군에서 항우울제 escitalopram 치료 후, 치료반응을 보인 군과 우울증상이 호전되지 않은 난치성 우울증 환자군 간의 전체게놈 염기서열 변이 연합연구 결과 단백기능의 이상을 초래하는 loss of function 유전변이 중 유의수준 p<0.1 기준시 8개의 유전형 선별 --> 이 중 3개의 error 제외 --> 5개 유전변이 선별
- 난치성 우울증 취약성 관련 전사체 지표 연구 : 3개 유전자 발현 감소, 17개 유전자 발현 증가
- 난치성 우울증 취약성 관련 단백체 지표 연구 : 18개 cytokine 중 IL-8, MCP-1, sCD40L 유의한 관련성 있었음
● 난치성 우울증 예후 예측 치료모형의 단일기관 및 다기관 검증 (연구논문 7건, 인력양성 1건)
- Escitalopram 으로 치료받고 있는 총 193명 다기관 우울증 환자 (난치성 137명) 들을 대상으로 연합연구결과, KRTAP1-1 (p=0.002), SRRM5 (p=0.01), KRTAP13-2 유전자 내 (p=0.01) 변이가 난치성우울증 관련 유전변이로 선정
- 난치성 우울증 취약성 관련 전사지표 검증 : 여러 분석결과 16개의 유전자 전사체 바이오마커로 선정
- 난치성 우울증 취약성 관련 단백지표 검증: sCD40L, IL-8 선정
● 3개 유전지표, 16개 전사지표, 2개 단백지표들을 통합하여 난치성 우울증에 대한 신규타겟 후보물질에 대한 정보 제공
[3] 개발된 생체지표의 분자생리의학적 평가 : 선정된 유전변이 KRTAP1-1 은 사람 말초림프구 및 대뇌 측두엽에서 mRNA 발현 확인 (by realtime PCR)
□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
(1) ‘ 차세대 통합지표를 통한 환자 맞춤형’ 치료방법의 산업화: 우울증 환자의 질병행로와 치료반응에 관련된 차세대 통합지표를 개발하여 ‘ 환자 맞춤형’ 치료법 개발의 새로운 방향을 제시함.
(2) 신약 개발의 새로운 타겟 후보물질 제시: 발굴된 표적 오믹스 연구결과를 microRNA 연구, 후성학적 연구 및 통합 바이오인포마틱스 분석을 통해 신약 개발의 새로운 신규 타겟을 탐색하고 제안함.
(출처 : 국문 요약문 4p)
Abstract
▼
□ Purpose&Contents
In order to predict refractory depression, in depressed cohort we’d like to
[1] discover genomic/ transcriptomic / proteomic markers,
[2] validate the candidate markers related to refractory depression in multi-center study and evaluate their clinical availability,
[3]
□ Purpose&Contents
In order to predict refractory depression, in depressed cohort we’d like to
[1] discover genomic/ transcriptomic / proteomic markers,
[2] validate the candidate markers related to refractory depression in multi-center study and evaluate their clinical availability,
[3] investigate their molecular physiological function, then secure the original technology related to predict prognosis of refractory depression and select antidepressants for treatment, and provide the information for novel target possible to increase treatment response in refractory patients.
□ Results
[1] Run clinical depression cohort : In retro-/prospective depression cohort, manage clinical DB and samples
[2] To predict refractory depression, develop and validate the genomic/ transcriptomic/protomic markers in depressed patients
● Discover and select the candidate markers related to prognosis of refractory depression and treatment response using next generation sequencing, mRNA microarray, and multiplex (1 Paper, 2 ManPower Trainings, 2 Prizes)
- In 100 of depressed patients, discover the differences (p>0.1) of genomic variants capable to loss of function between refractory depression and others after antidepressant (escitalopram) treatment –-> select five of genomic variants
- Transcriptomic markers : increase/decrease 20 of transcripts
- Proteomic markers : IL-8, MCP-1, sCD40L
● Validate in multicenter samples the candidate markers related to prognosis of refractory depression and treatment response (7 Paper, 1 ManPower Trainings)
- Association study in 193 of multi-center depressed patients (refractory depression 137) -> genetic markers : KRTAP1-1 (p=0.002), SRRM5(p=0.01), KRTAP13-2 variant (p=0.01)
- Validation study for transcript markers related to refractory depression susceptibility -> 16 of transcript markers
- Validation study for protein markers related to refractory depression susceptibility -> sCD40L, IL-8
● Provide information for candidate molecules of novel target related to refractory depression
[3] Evaluate molecular-physiologically the developed biomarkers : verify mRNA expression of KRTAP1-1 in human lymphocytes and temporal lobe tissue by realtime PCR
□ Expected Contribution
(1) Industrialize of tailored medicine through next-generation integrated markers
(2) Provide information for candidate molecules of novel target related to refractory depression
(출처 : SUMMARY 5p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제출문 ... 2
- 보고서 요약서 ... 3
- 국문 요약문 ... 4
- SUMMARY ... 5
- 목차 ... 6
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
- 1-1. 연구개발 목적 ... 7
- 1-2. 연구개발의 필요성 ... 7
- 1-3. 연구개발 범위 ... 12
- 2. 국내외 기술개발 현황 ... 13
- 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 16
- 1-1. 이론적, 실험적 접근방법 ... 16
- 1-2. 주요 연구내용 ... 17
- 1-3. 연구개발성과 ... 23
- 1-4. 연구개발결과 ... 24
- 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 40
- 4-1. 목표달성도 ... 40
- 4-2. 관련분야 기여도 ... 40
- 5. 연구결과의 활용계획 ... 41
- 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 41
- 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 42
- 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 42
- 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 43
- 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 45
- 11. 기타사항 ... 45
- 12. 참고문헌 ... 46
- 별첨: 실적 증빙자료 ... 47
- 별첨: 기타 첨부서류 ... 67
- 끝페이지 ... 80
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