[보고서]한열변증기반 TRP 채널 조절을 통한 신경병증성 통증치료 한약제제 개발 후보 약물 발굴

황민섭

한열변증기반 TRP 채널 조절을 통한 신경병증성 통증치료 한약제제 개발 후보 약물 발굴 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	동국대학교 DongGuk University
연구책임자	황민섭
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2019-03
과제시작연도	2018
주관부처	보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW)
등록번호	TRKO201900002721
과제고유번호	1465025274
사업명	한의약선도기술개발(R&D)
DB 구축일자	2019-07-06
키워드	신경병증성 통증.일시적 수용체 전위 채널.한열변증.약침.Neuropathic pain.TRPV1.TRPA1.cold heat syndrome differentiation.Pharmacopuncture.

초록 ▼

연구의 목적 및 내용
○ 한의학의 한열변증에 기반한 한열약성 한약의 TRP 채널 조절을 통한 새로운 통증 치료기전 규명
- 한의학의 한열변증을 기반으로 최근 통합적 통증 신호조절자로 주목받고 있는 일과성 수용체 전압 이온채널의 발현 조절을 통한 한열한약의 통증 치료 효능을 과학적으로 검증함으로써 한열한약의 새로운 통증제어기전을 규명하고자 함.

○ 난치성 질환인 만성 신경병증성 통증에 대한 한약제제 개발 후보약물 및 최적의 치료법 도출
- 한열한약으로부터 통증조절 TRP 이온채널의 활성을 제어할 수 있는 유효약물 발굴을 통해 만성 신경병증성 통증 치료 한약제제 개발 후보약물을 도출하고자 함.

- 유효 약물의 구강투여 및 약침액 피하투여의 신경병증성 통증 치료에 대한 효력비교를 통해 신경병증성 통증에 대한 최적 치료기술을 도출함.

연구개발성과
○ 신경병증성 통증 동물모델에서 한성약과 열성약의 경구투여 효능평가(1차년도)
- 황금과 오수유 및 건강 추출물의 신경병증성 통증에 의한 기계적 이질통 치료효능과 TRPV1의 억제작용과의 연관성을 확인할 수 있었음.

- 적작약 추출물은 신경병증성 통증에 의한 기계적 이질통 및 냉 이질통의 억제 효능은 확인이 되었으나, TRPV1 및 TRPA1의 억제작용과의 연관성은 나타나지 않음.

○ TRPV1와 TRPA1이 발현된 HEK 293 cellT Cells에서 황금, 오수유, 건강 및 적작약 추출물의 TRPV1 및 TRPA1의 발현 억제 효과(2차년도)
- 열성한약인 건강 추출물과 한성한약인 적작약은 TPRV1 및 TRPA1의 발현을 모두 억제하는 효과를 보였음.

- 한성한약인 황금추출물은 열자극에 활성화되는 TRPV1의 발현억제 효과를 보였으며, 열성한약인 오수유추출물은 냉자극에 활성화되는 TRPA1의 발현억제 효과를 보였음.

○ 신경병증성 통증 동물모델에서 황금, 건강, 오수유, 적작약 약침의 효능평가(2차년도)
- 건강약침과 황금약침은 기계적 이질통, 냉 이질통 및 열 통각 과민반응의 억제 효과를 보이는 것으로 확인되었으며, 이는 TRPV1의 발현억제 효능과 연관성이 있는 것으로 나타남.

- 적작약약침은 신경병증성 통증 억제 효능이 나타나지 않았으며, 오수유약침은 기계적 및 냉 이질통의 억제 효과를 보였으나, 열 통증 과민반응이 억제 효과를 보이지 않는 것으로 나타났으며, 이러한 작용과 TRPV1 및 TRPA1의 발현억제와의 연관성은 나타나지 않음.

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
○ 기술적 측면
- 신경병증성 통증 증상에 따른 한의학적 한열변증 적용에 대한 새로운 과학적 근거 마련.
- TRP 채널 조절 한열한약 발굴로 신경병증성 통증 치료를 위한 차별화된 진통제 개발 및 한약제제 개발 기술을 확보.

○ 경제적․산업적 측면
- 신경병증성 통증의 새로운 치료제 개발 후보약물을 발굴함으로써 한약제제 및 천연물의약품 개발을 통한 국산 신약의 시장성 확보와 신경제를 창출에 기여.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
○ Verification of analgesic effect through herbal medicine and pharmacoacupuncture treatment in neuropathic pain and identification of new analgesic mechanism by controlling transient receptor potential(TRP channels)

○ Establishing a scientific basis of korean traditional medicine through the identification of the analgesic mechanism of acupuncture and herbal medicine via modulation of TRP channels and discover the new control medicines for the activity of TRP channels and new therapeutics for neuropathic pain.

Results
○ Oral administration of Scutellariae Radix & Zingiberis Rhizoma & Evodiae fructus extract could decrease mechanical allodynia by down-regulate the TRPV1 on the model of neuropathic pain. Oral administration of Paeonia lactiflora extract could decrease mechanical & cold allodynia but it`s not associated with block the TRPV1 & TRPA1.

○ Zingiberis Rhizoma & Paeonia lactiflora Extract could down-regulate the expressoin of TRPV1 & TRPA1 levels in TRPV1 & TRPA1-transfected HEK 293T cells. Scutellariae Radix Extract could down-regulate the expressoin of TRPV1 levels in TRPV1-transfected HEK 293T cells and Evodiae fructus Extract could down-regulate the expressoin of TRPA1 levels in TRPA1-transfected HEK 293T cells .

○ Zingiberis Rhizoma & Scutellariae Radix Pharmacopuncture at GB30 and ST36 decreased mechanical & cold allodynia and thermal hyperalgesia by block the TRPV1 on the model of neuropathic pain. Evodiae fructus Pharmacopuncture at GB30 and ST36 decreased mechanical & cold allodynia but it`s not associated with block the TRPV1 & TRPA1. Paeonia lactiflora Pharmacopuncture didn`t decrease mechanical & cold allodynia and thermal hyperalgesia.

Expected Contribution
○ Preparation the ground for new scientific evidence about application cold heat syndrome differentiation theory to symptoms of neuropathic pain.
○ Discover the new control medicines associated with down-regulation the TRPV1 & TRPA1 for neuropathic pain.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

표지 ... 1
제출문 ... 2
보고서 요약서 ... 3
국문 요약문 ... 4
SUMMARY ... 5
목차 ... 6
1. 연구개발과제의 개요 ... 7
1-1. 연구개발 목적 ... 7
1-2. 연구개발의 필요성 ... 7
1-3. 연구개발 범위 ... 7
2. 국내외 기술개발 현황 ... 8
3. 연구수행 내용 및 결과 ... 9
4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 52
5. 연구결과의 활용계획 ... 53
6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 54
7. 연구개발성과의 보안등급 ... 55
8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 55
9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 55
10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 57
11. 기타사항 ... 57
12. 참고문헌 ... 58
별첨4. 실적 증빙자료 ... 59
별첨5. 사업성과 요약서 ... 62
별첨6. 과제기본정보 서식 ... 63
끝페이지 ... 64

표/그림 (69)

표 The neuropathic pain(mechanical allodynia) in spared nerve injury (SNI) rats (n = 4)
표 The neuropathic pain(Cold Allodynia) in spared nerve injury (SNI) rats (n = 4)
표 western blotting of TRPV1 expressions in ipsilateral L4, L5, and L6 DRGs in spared nerve injury(SNI) rats(n=4). *: P>0.05
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 한성약인 황금추출물(SRE 500mg/kg)의 효능평가 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 황금추출물(SRE 500mg/kg)의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, SRE: 황금추출액, Tra: Tramadol, **P<0.01 vs. control (b) group
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L4, L5 and L6 DRGs in spread nerve injury(SNI) rats. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 한성약인 황금추출물(SRE 100mg/kg, 300mg/kg)의 효능평가, ### : P<0.001, Control group versus normal group; * : P<0.05, ** : P<0.01, SRE(300), Tramadol group versus Control group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 황금추출물(SRE)의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, SRE(100): 황금추출물 100mg/kg,SRE(300): 황금추출물 300mg/kg, Tra: Tramadol, *P<0.05 vs. control group
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L5 DRG in spread nerve injury(SNI) rats. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 열성약인 오수유투여군(EFE)의 효능평가 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 오수유추출물(EFE 500mg/kg))의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, EFE: 오수유 투여군, Tra: Tramado
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 열성약인 오수유투여군(EFE)의 효능평가, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 오수유추출물의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, EFE(100): 오수유추출물 100mg/kg, EFE(300): 오수유추출물 300mg/kg, ,Tra: Tramadol
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L5 DRG in spread nerve injury
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 열성약인 ZRE 500mg/kg 투여군의 효능평가, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 ZRE 500mg/kg 투여군의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, ZRE: 건강 투여군, Tra: Tramado
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L4,5,6 DRG in spread nerve injury(SNI) rats. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 열성약인 건강추출물(ZRE 100mg/kg, 300mg/kg) 투여군의 효능 평가, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 건강추출물(ZRE 100mg/kg, 300mg/kg) 투여군의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, ZRE(100): 건강추출물 100mg/kg, ZRE(300): 건강추출물 300mg/kg, , Tra: Tramadol
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L5 DRG in spread nerve injury, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L5 DRG in spread nerve injury, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 한성약인 적작약추출물(PLPE 500mg/kg) 투여군의 효능평가 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 적작약추출물(PLPE 500mg/kg)의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가 N: Normal, C: Control, PLPE: 적작약추출물 투여군, Tra: Tramado
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L4,5,6 DRG in spread nerve injury(SNI) rats
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 적작약추출물(PLPE 100mg/kg, PLPE 300mg/kg) 투여군의 효능평가, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 적작약추출물(PLPE 100mg/kg, PLPE 300mg/kg)의 뇌중심회백질 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, PLPE(100): 적작약추출물 100mg/kg, PLPE(300): 적작약추출물 300mg/kg, , Tra: Tramadol
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L5 DRG in spread nerve injury, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L5 DRG in spread nerve injury, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 열성약인 포부자추출물(ALRPE 500mg/kg) 투여군의 효능평가, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 포부자추출물(ALRPE 500mg/kg)의 뇌중심회백질 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, PLPE: 적작약추출물 투여군, Tra: Tramado
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 열성약인 황백추출물(PAE 500mg/kg)투여군의 효능평가, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 황백추출물(PAE 500mg/kg)의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가 N: Normal, C: Control, PAE: 황백추출물 투여군, Tra: Tramado
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 열성약인 계지추출물(CCBE 500mg/kg)투여군의 효능평가, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 계지추출물(CCBE 500mg/kg)의 뇌중심회백질 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, CCBE: 계지추출물 투여군, Tra: Tramado
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 열성약인 대황추출물(RPLE)의 효능평가, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 대황추출물(RPLE 500mg/kg)의 뇌중심회백질 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, CCBE: 계지추출물 투여군, Tra: Tramado
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 열성약인 위령선추출물(CFTE 500mg/kg)의 효능평가, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 위령선추출물(CFTE 500mg/kg)의 뇌중심회백질 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, CFTE: 위령선추출물 투여군, Tra: Tramado
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 열성약인 갈근추출물(PLOE 500mg/kg)의 효능평가, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. normal (a) or control (b) group
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 갈근추출물(PLOE 500mg/kg)의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, N: Normal, C: Control, CCBE: 갈근추출물 투여군, Tra: Tramado
표 Human embryonic kidney (HEK) 293T cells의 TRPV1 및 TRPA1 발현 결과
표 TRPV1 발현된 Human embryonic kidney (HEK) 293T cells에서 건강추출물의 억제 효과. ##: p ＜ 0.01 compared with normal group. *: p ＜ 0.05, ***: p ＜ 0.001, compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test).
표 TRPA1 발현된 Human embryonic kidney (HEK) 293T cells에서 건강추출물의 억제 효과. #: p ＜ 0.05 compared with normal group. *: p ＜ 0.05, **: p ＜ 0.01, compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 TRPV1 발현된 Human embryonic kidney (HEK) 293T cells에서 황금추출물의 억제 효과. ###: p ＜ 0.001 compared with normal group. **: p ＜ 0.01, ***: p ＜ 0.015 compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 TRPA1 발현된 Human embryonic kidney (HEK) 293T cells에서 황금추출물의 억제 효과. ##: p ＜ 0.01 compared with normal group. *: p ＜ 0.05 compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 TRPV1 발현된 Human embryonic kidney (HEK) 293T cells에서 적작약추출물의 억제 효과. ##: p ＜ 0.01 compared with normal group. *: p ＜ 0.05, **: p ＜ 0.01 compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 TRPA1 발현된 Human embryonic kidney (HEK) 293T cells에서 적작약추출물의 억제 효과. ##: p ＜ 0.01 compared with normal group. **: p ＜ 0.01, ***: p ＜ 0.001 compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 TRPV1 발현된 Human embryonic kidney (HEK) 293T cells에서 오수유추출물의 억제 효과. ##: p ＜ 0.01 compared with normal group. *: p ＜ 0.05 compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 TRPA1 발현된 Human embryonic kidney (HEK) 293T cells에서 오수유추출물의 억제 효과. #: p ＜ 0.05 compared with normal group. *: p ＜ 0.05, **: p ＜ 0.01 compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 동물모델에서 건강 약침 치료 일정
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 건강약침의 기계적 이질통에 대한 효능평가 ### : p ＜ 0.001 compared with normal group. * : p ＜ 0.05, *** : p ＜ 0.001 compared with control group(two-way ANOVA with Bonferroni post hoc multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 건강약침의 냉 이질통에 대한 효능평가 #: p ＜ 0.05, ###: p ＜ 0.001 compared with normal group. **: p ＜ 0.01 compared with control group(two-way ANOVA with Bonferroni post hoc multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 건강약침의 열 통각 과민반응에 대한 효능평가 # : p ＜ 0.05, ## : p ＜ 0.01, ### : p ＜ 0.001 compared with normal group. * : p ＜ 0.05 compared with control group(two-way ANOVA with Bonferroni post hoc multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 건강약침의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, #: p ＜ 0.05 compared with normal group. *: p ＜ 0.05, ***: p ＜ 0.001 compared with control group(one-way ANOVA with Tukeys multiple comparison test
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L4, L5 and L6 DRGs in spread nerve injury(SNI) rats. #: p ＜ 0.05, ###: p ＜ 0.001 compared with normal group. **: p ＜ 0.01, ***: p ＜ 0.001 compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 황금약침의 기계적 이질통에 대한 효능평가
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 황금약침의 냉 이질통에 대한 효능평가 #: p ＜ 0.05, ###: p ＜ 0.001 compared with normal group. *: p ＜ 0.05 compared with control group(two-way ANOVA with Bonferroni post hoc multiple comparison test)
표 # : p ＜ 0.05, ## : p ＜ 0.01, ### : p ＜ 0.001 compared with normal group. * : p ＜ 0.05 compared with control group(two-way ANOVA with Bonferroni post hoc multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 황금약침의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, *: p ＜ 0.05 compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 적작약약침의 기계적 이질통에 대한 효능평가 ### : p ＜ 0.001 compared with normal group. ** : p ＜ 0.01 compared with control group(two-way ANOVA with Bonferroni post hoc multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 적작약약침의 냉 이질통에 대한 효능평가 #: p ＜ 0.05, ##: p ＜ 0.01, ###: p ＜ 0.001 compared with normal group. *: p ＜ 0.05 compared with control group(two-way ANOVA with Bonferroni post hoc multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 적작약약침의 열 통각 과민반응에 대한 효능평가 # : p ＜ 0.05, ## : p ＜ 0.01, ### : p ＜ 0.001 compared with normal group. * : p ＜ 0.05 compared with control group(two-way ANOVA with Bonferroni post hoc multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 적작약약침의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, *: p ＜ 0.05 compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L4, L5 and L6 DRGs in spread nerve injury(SNI) rats. #: p ＜ 0.05, ##: p ＜ 0.01, ###: p ＜ 0.001 compared with normal group. ***: p ＜ 0.01, compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 오수유약침의 기계적 이질통에 대한 효능평가 ### : p ＜ 0.001 compared with normal group. ** : p ＜ 0.01, *** : p ＜ 0.001 compared with control group(two-way ANOVA with Bonferroni post hoc multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 오수유약침의 냉 이질통에 대한 효능평가 #: p ＜ 0.05, ###: p ＜ 0.001 compared with normal group. *: p ＜ 0.05 compared with control group(two-way ANOVA with Bonferroni post hoc multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐 모델에서 오수유약침의 열 통각 과민반응에 대한 효능평가 ##: p ＜ 0.01, ###: p ＜ 0.001 compared with normal group. *: p ＜ 0.05, **: p ＜ 0.01 compared with control group(two-way ANOVA with Bonferroni post hoc multiple comparison test)
표 신경병증성 통증 흰쥐에서 오수유약침의 뇌중심회백질의 c-fos 단백 활성에 미치는 영향 평가, *: p ＜ 0.05 compared with control group(one-way ANOVA with Tukey´ s multiple comparison test)
표 Western blotting of TRPV1 and TRPA1 expressions in ipsilateral L4, L5 and L6 DRG spread nerve injury(SNI) rats. #: p ＜ 0.05 compared with normal group.(one-way ANOVA Tukey´ s multiple comparison test)

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