초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
악성흉막중피종, 악성흑색종, 투명세포신장암, 비인두암, 담도암 환자 유래 종양조직을 대상으로 BAP1 발현과 유전자 변이 빈도를 분석, 그 일치도(concordance rate)를 결정하여 희귀종양에서 BAP1 발현 및 유전자 변이에 대한 데이터베이스를 구축하고, PARP 억제제를 이용한 BAP1 결손암의 합성치사 항암치료를 위한 임상시험에 이용하고자 함.

□ 연구개발성과
< 정성적 성과 >
- BAP1-overexpression, knockdown을 통해 여러 세포주에 대해 o

□ 연구의 목적 및 내용
악성흉막중피종, 악성흑색종, 투명세포신장암, 비인두암, 담도암 환자 유래 종양조직을 대상으로 BAP1 발현과 유전자 변이 빈도를 분석, 그 일치도(concordance rate)를 결정하여 희귀종양에서 BAP1 발현 및 유전자 변이에 대한 데이터베이스를 구축하고, PARP 억제제를 이용한 BAP1 결손암의 합성치사 항암치료를 위한 임상시험에 이용하고자 함.

□ 연구개발성과
< 정성적 성과 >
- BAP1-overexpression, knockdown을 통해 여러 세포주에 대해 olaparib에 대한 in vitro, in vivo 시험 진행
- 악성 흉막 중피종, 신장암, 담도암 종양검체 97례에 대한 유전체 분석 시행
- BAP1-mutant, WT 종양에 대해 PARP억제제를 이용한 임상연구 예정(악성 흉막 중피종, 신장암, 담도암, 안구 흑색종)

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
악성중피종, 악성흑색종, 투명세포신장암, 비인두암 등의 희귀암종 환자의 종양조직에 나타나는 BAP1 발현과 유전자 변이 빈도와의 상관관계에 대한 데이터베이스를 구축하고, BAP1 결손 암 환자를 대상으로 PARP1 억제제 인 olaparib를 이용한 합성치사 항암치료를 위한 임상시험을 진행할 예정. 세포주 실험에서 BAP1 WT, mutant type에 관계없이 olaparib의 효과를 보였기 때문에 BAP1 WT, mutant type에 관계없이 임상연구를 진행할 계획임.
전향적으로 검체를 수집하고, NGS를 통해 BAP1유전자의 변이여부와 PARP억제제와의 효과를 비교분석할 예정.
임상연구는 KCSG 다기관연구로 진행할 예정이며, k-master 사업단에 참여하여 유전자검사를 진행할 예정

(출처 : 국문 요약문 2p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
Development of synthetic lethal therapeutics of BAP1-defective rare cancers and the underlying mechanism using DDR inhibitors

• Development of synthetic lethal DDR inhibitors n BAP1-mutant tumors
• Identification of molecular mechanisms of synthetic lethality of DDR i

□ Purpose&Contents
Development of synthetic lethal therapeutics of BAP1-defective rare cancers and the underlying mechanism using DDR inhibitors

• Development of synthetic lethal DDR inhibitors n BAP1-mutant tumors
• Identification of molecular mechanisms of synthetic lethality of DDR inhibitors(DDR pathways) in BAP1-mutant cancer cells
• To investigate the in vivo activity of DDR inhibitiors in BAP1-mutant mouse tumor models
• Mutational analysis of BAP1 in tumor tissues of rare cancers and construction of DB of BAP1-mutational status

□ Results
• We have conducted mutational analysis of BAP1 in 97 tumor tissues of rare cancers by NGS
• We measured the protein expression level of BAP1 protein in the matched 97 tumor tissues
• We have conducted preclinical test of olaparib using BAP1-overexpression/knockdown cell lines (RCC, mesothelioma cell lines)

□ Expected Contribution
Considering cell line lacking BAP1 expression (H226) or reconstituted with BAP1 germline mutants was unable to efficiently repair DSBs and spectrum of neoplasms associated with these BAP1 mutations, with the using synthetic lethality strategy, PARP inhibitor may be efficacious in BAP1-mutant cancers and BAP1 WT tumors irrespective BAP1-mutation. So,our study will show that PARP inhibitor can be used in BAP1-mutant rare cancers and biomarker-driven clinical trials can be feasible in rare cancers. Based on these results, both BAP1-WT and mutant malignant pleural mesothelioma, clear-cell RCC, metastatic uveal melanoma, and cholangiocarcinoma will be enrolled in phase 2 study of PARP inhibitor and genomic analysis will be analyzed retrospectively and correlation of BAP1-genotype and clinical outcomes will be explored.

(출처 : SUMMARY 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 국문 요약문 ... 2
• SUMMARY ... 3
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 1) 신장암세포주, 악성 중피종 세포주로 다음과 같은 기초실험을 진행함 ... 5
• 2) 담도암, 악성 중피종, 신장암 동결조직 97례에 대한 BAP1유전체 분석 시행함 ... 6
• 3) 동일한 담도암, 악성 중피종, 신장암 조직 97례에 대한 BAP1 단백발현에 대한 면역조직화학검사 시행함 ... 12
• 4) Olaparib (PARP 억제제) 을 이용한 BAP1 유전자 돌연변이 종양에 대한 다기관 임상연구 진행예정 ... 12
• 3. 연구결과의 중요성 및 활용 방안 ... 13
• 4. 연구수행 달성도 ... 14
• 5. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 14
• 6. 참여연구원 현황 ... 15
• 7. 기타사항 ... 15
• 8. 참고문헌 ... 16
• 끝페이지 ... 16