초록 ▼

❍ 간암 항암내성 특이적 신호전달 경로 발굴
· 항암내성 획득 간암세포주 모델 구축
· 항암내성 세포 특이적 유전체 발현 분석
· 항암내성 특이적 세포경로로써 JAK 신호전달 경로 발굴
· JAK 신호경로 저해제와 간암 표적치료제 소라페닙의 동반효과 검증

❍ 간암 항암치료표적 유전자 발굴
· 간암세포주 대상 유전자 스크리닝 수행을 통해 신규 항암치료표적 유전자 발굴(SETD5)
· SETD5 유전자의 임상적 유의성 분석

❍ 항암내성 촉진 암미세환경 저산소반응 조절 기전 규명<

❍ 간암 항암내성 특이적 신호전달 경로 발굴
· 항암내성 획득 간암세포주 모델 구축
· 항암내성 세포 특이적 유전체 발현 분석
· 항암내성 특이적 세포경로로써 JAK 신호전달 경로 발굴
· JAK 신호경로 저해제와 간암 표적치료제 소라페닙의 동반효과 검증

❍ 간암 항암치료표적 유전자 발굴
· 간암세포주 대상 유전자 스크리닝 수행을 통해 신규 항암치료표적 유전자 발굴(SETD5)
· SETD5 유전자의 임상적 유의성 분석

❍ 항암내성 촉진 암미세환경 저산소반응 조절 기전 규명
· 저산소반응 조절에 관여하는 LSD1의 분자기전 규명
· LSD1 활성보조 대사물질인 FAD(flavin adenine dinucleotide)의 세포내 양적 조절을 통한 저산소반응 제어 효과 확인
· FAD 생합성 유전자 발현의 임상적 유의성 분석

❍ 항암내성 촉진 후성유전마크 조절 기전 규명
· 항암내성 조절 후성유전마크인 히스톤 단백질 H3 메틸화 효소 Set1C 복합체의 분자조절기전 규명
· Set1C 활성 촉진을 위한 H2B 유비퀴틸화의 allosteric 조절자 역할 규명

(출처 : 요약서 3p)

Abstract ▼

Liver cancer is the second leading cause of cancer-related death worldwide. Late diagnosis and low efficacy of current therapies lead to poor outcome of liver cancer treatment, necessitating urgent development of better clinical strategies. In this study, we aim to identify molecular factors involve

Liver cancer is the second leading cause of cancer-related death worldwide. Late diagnosis and low efficacy of current therapies lead to poor outcome of liver cancer treatment, necessitating urgent development of better clinical strategies. In this study, we aim to identify molecular factors involved in anti-therapy resistance in liver cancer and thereby produce experimental clues to develop improved therapeutic techniques.

First, we constructed an in vitro model system, derived from liver cancer cell line, displaying resistance against sorafenib, a standard therapeutic agent for advanced liver cancer treatment. By analyzing transcriptome in the system, we identified that the JAK signaling pathway is highly upregulated in the sorafenib-resistant liver cancer cells. Inactivation of the JAK pathway with small molecules increased the efficacy of sorafenib in the system. This suggests that the JAK pathway is a potent therapeutic target to overcome sorafenib-resistance in liver cancer.

Second, by genetic screening, we identified SETD5 as a candidate gene to suppress liver cancer progression. Loss of SETD5 led to defects in liver cancer cell proliferation in vitro. Moreover, bioinformatic analyses of public database showed that SETD5 expression is significantly correlated with poor outcome of liver cancer patients. These propose that targeting SETD5 may have a potential as a novel therapeutic strategy to treat liver cancer.

Third, we showed that LSD1 (lysine demethylase 1) functions to promote hypoxia responses involved in aggressive cancer progression including development of therapy-resistance. LSD1 stabilized HIF-1α (hypoxia inducible factor-1α), one of the master transcription factors for hypoxia responses by suppressing the RACK1-dependent HIF-1α protein degradation pathway. This implies that LSD1 may be a promising therapeutic target to overcome hypoxia-mediated anti-cancer therapy resistance.

Lastly, we identified the molecular mechanism by which histone H2B ubiquitylation-dependent H3K4 methylation is regulated. Epigenetic reprogramming mediated by changes in H3K4 methylation dynamics is strongly associated with therapy-resistance in cancer cells. Thus, understanding the regulatory mechanism of H3K4 methylation will provide valuable knowledge to develop anti-cancer therapeutic strategies for liver cancer patients.

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서(보고서 초록) ... 3
• 요 약 문 ... 4
• S U M M A R Y ... 6
• C O N T E N T S ... 7
• 목차 ... 8
• 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 9
• 1. 연구개발의 목적 ... 9
• 2. 연구개발의 필요성 ... 9
• 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 11
• 1. 국내·외 관련분야 기술개발 현황 ... 11
• 2. 연구결과가 국내·외 기술개발현황에서 차지하는 위치 ... 11
• 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 12
• 1. 항암제내성 간암세포주 구축 ... 12
• 2. 항암제내성 간암세포주 특이적 분자형질 분석 ... 13
• 3. 항암제내성 간암세포주 클론 구축 및 분자형질 분석 ... 15
• 4. 유전자발현제어 라이브러리 기반 항암치료 표적 유전자 발굴 ... 19
• 5. 후성유전조절인자 LSD1의 저산소반응 조절을 통한 난치성 암진행 촉진 기전 규명 연구 ... 26
• 6. 항암제내성 조절에 관여하는 후성유전마크 히스톤 단백질 H3 메틸화 효소 단백질의 작용기전 규명 연구 ... 35
• 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 42
• 1. 목표달성도 ... 42
• 2. 관련분야 기여도 ... 43
• 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 44
• 1. 연구개발의 연구실적 성과 ... 44
• 2. 관련 추가연구 및 응용연구 가능성 ... 44
• 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 45
• 제 7 장 연구시설‧장비 현황 ... 46
• 제 8 장 참고문헌 ... 47
• ※ 증빙자료 ... 49
• 끝페이지 ... 54