초록 ▼

□ 연구목표_국문
생명체가 어떻게 생체 내에서 일어나는 개별 화학반응들의 근본적인 불확실성과 세포 환경의 불균일성을 극복하고 각종 생명기능의 발현과 유지에 필요한 질서를 구현해 내는 지는 아직도 신비로운 수수께끼이다. 생명체가 생명기능을 정상적으로 발현하고 유지하기 위해서는 생체 내에서 일어나는 화학 반응들의 생성 분자 개수와 반응 시간의 통계적 요동을 일정한 범위 내로 유지해야 하는데 만약 이에 실패할 경우 그 생명체는 질병에 걸리거나 생명기능이 정지하게 된다. 1단계 연구에서 개발된 “확률적 생체반응 속도론”을 다양한 생명

□ 연구목표_국문
생명체가 어떻게 생체 내에서 일어나는 개별 화학반응들의 근본적인 불확실성과 세포 환경의 불균일성을 극복하고 각종 생명기능의 발현과 유지에 필요한 질서를 구현해 내는 지는 아직도 신비로운 수수께끼이다. 생명체가 생명기능을 정상적으로 발현하고 유지하기 위해서는 생체 내에서 일어나는 화학 반응들의 생성 분자 개수와 반응 시간의 통계적 요동을 일정한 범위 내로 유지해야 하는데 만약 이에 실패할 경우 그 생명체는 질병에 걸리거나 생명기능이 정지하게 된다. 1단계 연구에서 개발된 “확률적 생체반응 속도론”을 다양한 생명현상에 적용하여 생명체가 생체기능 발현과 유지에 필요한 생체분자 농도와 반응시간 조절을 어떤 반응 과정들을 통해 구현하며 얼마나 정확하게 구현할 수 있는 지, 더 나아가 각종 외부 자극들이 생체기능 조절을 어떻게 돕거나 방해하는 지를 정량적으로 연구한다.

□ 연구개발내용
본 연구과제 1단계 연구에서 세포 내 불균일한 환경에서 일어나는 화학 반응의 생성 분자 개수 요동이나 반응과정에 걸리는 시간의 요동을 정확하게 기술할 수 있는 새로운 수학적 방법론을 개발한바 있다. 이연구결과는 속도상수 개념에 기초한 기존 반응 속도론이나 파울리 마스터 방정식 접근법이 세포와 같이 복잡하고 불균일한 반응 환경에서 일어나는 화학 반응들을 정확하게 기술하지 못하는 문제를 해결한 것이다. 2단계 연구에서는 1단계 연구에서 얻어진 세포내 화학반응들과 이들의 네트워크를 정확하고 효율적으로 기술할 수 있는 새로운 반응속도모델과 수학적 방법론에 기반 하여 다양한 세포 반응네트워크로 구현되는 생명 기능 조절 현상들을 직접 관찰하고 실험결과를 정량적으로 해석한다. 특히 병리학적으로 의미가 있는 세포 화학반응 과정들의 확률적 동력학과 세포 조절 기작 간의 상관관계를 규명한다. 2단계 연구의 주된 내용은 1) 종양 억제 단백질 p53의 세포 내 개수 요동의 동력학과 세포 의사 결정과의 상관관계에 대한 실험 및 실험결과 정량적 이해, 2) 신경세포의 병리학적 상태에 따른 신경 세포 내 모터 단백질 및 미세소포체 수송 동력학 상관관계의 실험연구 및 실험결과 정량적 이해 3) 핵의 존재가 진핵세포의 유전자 발현 동력학과 발현 조절 능력에 미치는 영향 조사 및 정량적 이해 로 요약할 수 있다. 이 단일 세포 내 반응 네트워크에 대한 연구결과는 다음 단계에서 다수세포 간 반응 네트워크들까지 정량적인 연구를 수행하는데 기초 지식으로 사용될 것이다.

□ 연구개발 성과
1단계 주요 연구개발 성과는 본 연구과제에서 제안하는 새로운 접근법을 통하여, 유전자 발현의 미시적인 동력학과 세포 내 발현되는 mRNA와 단백질 조절 능력간 상관관계를 정확하게 기술하는 “화학요동법칙”을 유도한 것이다. 실험적으로 통제할 수 있는 통제변수와 통제 불가능한 세포환경변수을 결합하여 전사속도를 묘사함으로써, 화학요동법칙을 통해 최근 보고된 다양한 mRNA 개수통계 실험결과들을 정량적으로 설명하였다. 이 연구 성과는 순수 이론 논믄으로서는 매우 드물게 Nature Communications에 출판되었다. 이 연구를 통해 전사과정 동역학에 관한 정보를 mRNA 개수통계 데이터로부터 추출하고 가능하고 이 모델과 화학요동법칙을 이용하여 mRNA 소멸 반응시간의 확률분포에 따라 mRNA의 개수 통계가 어떻게 변하는지 이론적으로 예측하고, 이 예측이 시뮬레이션 결과와 일치하는 것을 보여 주었다. 또한 다수 및 단일 효소 반응에서 생성되는 반응 결과물 개수 통계는 기존 효소 반응 속도모델로 설명되지 않는데, 본 연구에서 효소반응에서 촉매반응속도의 요동을 반영하는 새로운 모델을 제시함으로서 기존의 단일효소 실험데이터를 정량적으로 설명할 수 있고, 효소반응시스템의 통계적 성질을 판단할 수 있는 새로운 실험 측정량을 제시하였다.

□ 활용 계획 및 기대효과(응용분야 및 활용범위 포함)
본 연구과제에서 개발 및 정립되는 “확률적 생체반응 속도론”은 복잡한 세포환경과 연동되어 있는 생체 내 화학반응 네트워크의 화학적 요동을 정량적으로 기술할 수 있는 최초의 방법론으로 여기에서 개발되는 수학적 방법론은 단일분자 동력학과 분광학, 반응 속도론, 비평형 통계역학 등 물리화학 관련 타 학문 분야 발전에도 크게 기여할 것으로 기대된다. 뿐만 아니라 현대 시스템 생물학과 유전학, 화학 생물학, 생물리학 등 생명과학 관련 학문분야에도 생명체에 대해 행해진 실험 결과의 정량적 해석과 예측을 시도 하는 새로운 방향을 제시할 것으로 기대된다. 상당수의 질병은 궁극적으로는 생명체가 생명체에서 일어나는 생화학 반응 과정을 필요한 만큼 정확하게 조절하는 데 실패하여 일어난다. 그렇기 때문에 생명체가 잃어버린 생화학 반응 과정에 대한 조절 능력을 회복하도록 하여 질병치료가 가능하다. 본 과제 제안서에서 제안하는 연구를 통해 얻어질 생명체의 화학 반응과정 조절 기작과 한계에 대한 지식과 이해는 세포의 생체반응 조절 능력을 회복시켜 질병을 치료하는 새로운 의학적 방법들을 개발하는데도 기여 할 수 있을 것이다.

(출처 : 국문요약문 5p)

Abstract ▼

□ Purpose
It is a great mystery how life forms achieve an order, required to develop and sustain their lives, out of fundamentally stochastic chemical processes occurring in complex cell environment. Pursuing the mystery, we aim to find the answers to the following questions: how and how accurate

□ Purpose
It is a great mystery how life forms achieve an order, required to develop and sustain their lives, out of fundamentally stochastic chemical processes occurring in complex cell environment. Pursuing the mystery, we aim to find the answers to the following questions: how and how accurately life forms can control the intracellular chemical fluctuation, such as the fluctuation in the population of biomolecules or that in the time elapsed for intracellular processes, and how the intracellular chemical fluctuation affects the control capacity of life forms over their biological functions.

□ contents
To achieve the goal, it is essential to construct a correct mathematical description of intracellular reaction networks that carry out biological functions of living cells. This problem has remained an overwhelmingly difficult one in this field for lack of information about complex cell environment and its coupling to the intracellular reaction networks. In this research, we would suggest an attractive solution to this long standing problem by introducing an accurate mathematical description of vibrant intracellular networks in which both the rate coefficients and enzyme populations are stochastic variables that vary from cell to cell and fluctuate over time because of their coupling to heterogeneous and dynamic cell state.

□ Developement results
By taking the new approach proposed in this proposal, we discover the chemical fluctuation theorem (CFT), which accurately describes the relationship between the microscopic dynamics of gene expression and the cell-to-cell variation in the gene expression level. Combined with a new mathematical description of the transcription rate coupled to cell environmental variables and to a control variable, CFT provides a unified, quantitative explanation of mRNA counting statistics for various recently investigated experimental systems. We demonstrate that new information regarding the mechanism and dynamics of the transcription process can be extracted from the dependence of the non-Poisson mRNA noise on the mean mRNA level in three different experimental systems.

□ Expected Contribution
Our research will present a new paradigm for quantitative or physical chemical investigation into the stochastic biological behaviours of living cells, which cannot be achieved by the previous theories on the basis of the rate constant concept or its marginal generalization to time-dependent rate concept. Academic achievements in this work would be of interest in a variety of scientific communities. The theoretical part of the proposed research marks a breakthrough in a few branches of physical science, namely chemical kinetics, probability theory or counting statistics, and non-equilibrium statistical mechanics. The unprecedented quantitative analyses and predictions made for various living cell systems may be of interest in systems biology or synthetic biology, chemical biology, and biophysics.

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 목차 ... 7
• 1. 연구개발 목표 및 내용 ... 8
• 가. 최종목표 ... 8
• 나. 단계목표(당초목표 및 수정·보완 목표) ... 8
• 다. 당초 목표의 수정·보완(중요 연구변경) 사유 ... 8
• 라. 1단계 연차별 연구목표 및 내용 ... 9
• 2. 연구 추진전략 및 방법 ... 10
• 3. 주요 연구개발결과 ... 22
• 가. 계획대비 달성도 ... 22
• 나. 대표적 연구업적(5건 이내) ... 24
• 다. 현 단계 달성된 연구결과의 세계적 연구 위상 ... 25
• 라. 기타 계획하지 않은 연구성과 ... 26
• 마. 연구역량 향상 정도 ... 26
• 바. 세계적 연구리더로서 연구책임자의 성장 정도 ... 27
• 4. 연구수행에 따른 문제점 및 개선방향 ... 30
• 5. 연구개발성과 현황 ... 31
• 6. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 45
• 7. 기타사항 ... 45
• 끝페이지 ... 46