초록 ▼

연구목표
- 본 과제는 연골퇴행의 분자적 조절기전을 규명하여, 효과적인 연골퇴행 제어표적을 발굴하고, 이를 이용한 연골퇴행 및 퇴행성관절염의 제어기술을 검증하는 것임.
- 본 연구의 핵심아이디어는 연골퇴행이 (1)연골세포의 transcriptional reprogramming에 의해 유발되고, (2)단순한 wear & tear process가 아닌 metabolic pathway/biochemical pathway의 abnormality에 의한 능동적 과정, (3)whole-joint disorder에 의한 systemi

연구목표
- 본 과제는 연골퇴행의 분자적 조절기전을 규명하여, 효과적인 연골퇴행 제어표적을 발굴하고, 이를 이용한 연골퇴행 및 퇴행성관절염의 제어기술을 검증하는 것임.
- 본 연구의 핵심아이디어는 연골퇴행이 (1)연골세포의 transcriptional reprogramming에 의해 유발되고, (2)단순한 wear & tear process가 아닌 metabolic pathway/biochemical pathway의 abnormality에 의한 능동적 과정, (3)whole-joint disorder에 의한 systemic process라는 가설로, 연골퇴행 인식 패러다임의 변화와 퇴행 전체 프로세스에 대한 systemic approach를 추구함.

연구개발내용
- 연골퇴행 및 퇴행성관절염에서 연골세포의 transcriptional reprogramming을 규명하기 위한 TF(transcription factor), transcriptome, TF networks, functional cartilage interactome 구축과 분자적 조절기전 규명: 연골퇴행을 조절하는 핵심 TF를 다양한 방법으로 발굴하고, TF들 간의 functional network, TF의 epigenetic regulation, 그리고 transcriptome 및 functional cartilage interactome을 구축하고 분석하여 metabolic disorder, biochemical pathway의 변화, systemic disorder의 관점에서 연골퇴행의 분자적 조절기전을 규명함.
- TF networks 및 functional cartilage interactome을 분석하여 연골퇴행 및 퇴행성관절염을 유발하는 핵심인자 (key players) 발굴로 연골퇴행 제어표적의 발굴과 검증: 분자적 조절기전을 기반으로 제어표적을 선별함. 연골퇴행 제어표적은 세포외 분비인자 및 세포막인자, 연골 ECM 합성을 유도하는 재생표적은 세포내 및 핵내인자, 연골퇴행 바이오마커는 세포외 분비인자를 중심으로 발굴하고, 조절기전을 다양한 gain (loss)-of-function 접근으로 in vitro (연골세포) 및 in vivo(실험동물)에서 검증하여 연골퇴행의 제어표적으로서의 가능성을 검증하고 바이오마커로서의 유효성을 검증함.
- 최종 선정한 제어표적의 생물학적 및 화학적 저해제를 확보하여 제어제로서의 가능성을 동물모델을 이용하여 확립하고 바이오마커로서의 실효성은 관절염환자 코호트를 이용하여 확립함.
- 단계별 연구내용: 1단계에서는 TF, transcriptome, TF network, functional cartilage interactome의 구축과 분석으로 연골퇴행의 근원적 조절기전을 확립하고, 이를 바탕으로 2단계에서는 퇴행제어 표적인자를 선별하여 상세한 작동기전의 규명을 통해 제어표적으로 최종 선별하며, 3단계에서는 표적인자에 대한 생물학적 및 화학적 제어제의 확보와 동물모델을 이용한 제어기술을 확립함.

연구개발 성과
- 퇴행성관절염의 발병원인 규명
- 퇴행성관절염 바이오마커 및 제어표적 확보
- 학술논문 발표
- 국내.국제특허 등록
- 인력양성: 박사후과정, 박사 및 석사과정 대학원생

활용 계획 및 기대효과(응용분야 및 활용범위 포함)
- 연골조직이 점진적이고 비가역적으로 닳아 없어짐으로서 삶의 질을 떨어뜨리는 퇴행성관절염은 고령화 사회의 사회·경제적으로 큰 문제를 야기함. 본 연구 결과로 연골퇴행을 억제하고 재생효과를 갖는 제어제의 개발은 퇴행성관절염의 근치제 개발로 이어져 건강한 노화와 삶의 질 향상을 이루고, 고령화 사회의 문제점 해결과 막대한 부가가치의 창출로 이어질 것임.
- 연골퇴행이 transcriptional reprogramming에 의해 유발되고 whole joint disorder로서 전체 조직 간의 인과관계 및 상호작용의 분자생물학적 기전을 규명하게 되어, 연골퇴행과 퇴행성관절염의 병인기전에 대한 패러다임의 변화를 불러올 것이며, 결과적으로 제어표적의 발굴과 제어기술의 확립으로 이어질 것임.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose
The specific aim of the proposed work is to elucidate the molecular mechanisms of cartilage degeneration and osteoarthritis (OA) pathogenesis. We will analyze transcription factors (TFs) and transcriptomes, construct TF networks, and elucidate the interactomes that govern cartilage degene

Purpose
The specific aim of the proposed work is to elucidate the molecular mechanisms of cartilage degeneration and osteoarthritis (OA) pathogenesis. We will analyze transcription factors (TFs) and transcriptomes, construct TF networks, and elucidate the interactomes that govern cartilage degeneration and OA. We will ultimately identify novel biomarkers and targets, and validate their therapeutic potential for treating OA.

Contents
(1) We will unravel the molecular mechanisms of OA pathogenesis by elucidating the transcriptional reprogramming in chondrocytes that is responsible for the initiation and progression of OA. To reveal this transcriptional reprogramming, we will:
- analyze TFs and transcriptomes associated with cartilage degeneration and OA pathogenesis; and
- construct comprehensive and integrated functional maps of the TF networks and functional cartilage interactomes that govern OA pathogenesis.
(2) We will comprehensively analyze these TF networks and interactomes to identify key players in OA pathogenesis by:
- focusing on the metabolic abnormalities and biochemical pathway changes that occur in chondrocytes; and
- using a systemic approach to unravel OA as a whole-joint disease.
(3) Through our analysis of TF networks and functional cartilage interactomes, we will identify and characterize biomarkers and mechanism-based therapeutic targets for OA, and validate their potential in mouse models and a human OA cohort.
(4) Objective for the Phase I (1^st 3 years) is the construction and functional analysis of TF network, transcriptome, and ‘functional cartilage interactome’ governing OA pathogenesis. Molecular mechanisms of candidate genes and proteins in OA pathogenesis will be extensively investigated during Phase II (2^nd 3 years). During Phase III (last 3 years), we will validate biomarkers and therapeutic targets,and examine their therapeutic potentials.

Developement results
- Understanding molecular mechanisms of OA pathogenesis
- Development of biomarkers and mechanism-based therapeutic targets
- Publication of papers
- Patent, domestic and international
- Human resources: training of post-doc and graduate students

Expected Contribution
OA is the most common of all arthropathies and is a leading cause of disability with a large socioeconomic cost. Although a progress has been made in the symptomatic treatment of the disease, no effective disease-modifying therapies for OA have been developed to date. Comprehensive understanding of OA pathogenesis will enable rational identification of biomarkers and therapeutic targets and provide insights to mechanism-based strategies for the treatment of OA.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 목차 ... 6
• 1. 연구개발 목표 및 내용 ... 7
• 가. 최종목표 ... 7
• 나. 단계목표 (당초목표 및 수정․보완 목표) ... 7
• 다. 당초 목표의 수정․보완(중요 연구변경) 사유 ... 7
• 라. 1단계 연차별 연구목표 및 내용 ... 7
• 2. 연구 추진전략 및 방법 ... 8
• 3. 주요 연구개발결과 ... 11
• 가. 계획대비 달성도 ... 11
• 나. 대표적 연구업적 ... 34
• 다. 현 단계 달성된 연구결과의 세계적 연구 위상 ... 34
• 라. 기타 계획하지 않은 연구성과 ... 35
• 마. 연구역량 향상 정도 ... 35
• 바. 세계적 연구리더로서 연구책임자의 성장 정도 ... 35
• 4. 연구수행에 따른 문제점 및 개선방향 ... 35
• 5. 연구개발성과 현황 ... 36
• 6. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설․장비 현황 ... 43
• 7. 기타사항 ... 43
• 끝페이지 ... 44