초록 ▼

연구개요
βPix는 액틴 골격근(actin filament)과 미세소관(microtubule)의 핵심 조절 인자인 Rac1과 Cdc42 small GTPase를 활성화시키는 GEF(guanine nucleotide exchange factor)이다. 본 연구는 alternative splicing에 의해 신경세포 특이적으로 발현하는 βPix-b와 βPix-d가 신경돌기(neurite)와 성장원추(growth cone)의 발달과정에 관여함을 밝히고 더 나아가 신경돌기를 구성하는 미세소관의 안정화와 관련하여 이들의 작용기작을 밝히

연구개요
βPix는 액틴 골격근(actin filament)과 미세소관(microtubule)의 핵심 조절 인자인 Rac1과 Cdc42 small GTPase를 활성화시키는 GEF(guanine nucleotide exchange factor)이다. 본 연구는 alternative splicing에 의해 신경세포 특이적으로 발현하는 βPix-b와 βPix-d가 신경돌기(neurite)와 성장원추(growth cone)의 발달과정에 관여함을 밝히고 더 나아가 신경돌기를 구성하는 미세소관의 안정화와 관련하여 이들의 작용기작을 밝히고자 하였다. 이를 통해 궁극적으로 관련 퇴행성 뇌질환에서 보이는 신경세포 구조의 결함에 대한 이해를 높이고, 원인 규명 및 치료 방법 개발에 대한 기반을 마련하고자 하였다.

연구 목표대비 연구결과
본 연구에 사용된 신경세포 특이적 βPix isoform knockout(KO) mice는 본 연구실에서 제작한 모델동물로서 현재 신경세포 구조 발달에 있어 신경세포 특이적 βPix isoform의 기능을 실질적으로 연구할 수 있는 유일한 모델동물이다. 이를 활용한 연구과제를 수행하며 세운 세부 목표와 그에 따른 연구결과는 다음과 같다.

연구목표 1: 신경돌기 및 성장원추의 발달과정에서 신경세포 특이적 βPix isoform의 기능 연구
연구결과 1: 신경세포 특이적 βPix isoform 중, βPix-b는 주로 수상돌기 가시(dendritic spine)에, βPix-d는 수상돌기 가시와 신경돌기(neurites)의 미세소관(microtubule)에 위치하며, 이들 신경세포 특이적 βPix isoform들은 신경돌기와 성장원추의 발달과정에 중요한 역할을 한다.

연구목표 2: 신경세포 특이적 βPix-d에 의한 액틴 골격근과 미세소관 상호조절에 관한 연구
연구결과 2: 신경세포 특이적 βPix isoform이 KO된 해마 신경세포에서는 미세소관의 안정성이 떨어지고 이에 따라 신경돌기 성장에 결함이 발생한다. 이들 해마 신경 세포에 신경세포 특이적 βPix isoform, βPix-b 또는 βPix-d를 다시 발현시키면 미세소관의 안정화가 증가하고 신경돌기 성장도 회복된다. 특히 미세소관에 위치하는 βPix-d가 중요한 역할을 하는 것으로 판단된다.

연구목표 3: 신경세포 특이적 βPix-d에 의한 신경돌기 발달의 세부적인 기작 연구
연구결과 3: 신경세포 특이적 βPix isoform KO 해마 신경세포에서는 미세소관 절단 단백질인 Stathmin1의 인산화 감소와 이에 수반한 Stathmin1의 활성 증가가 관찰되며, 이들 변화는 βPix-d의 발현에 의해 회복된다. βPix-d는 PAK1의 활성화를 통해 Stathmin1 인산화를 조절함으로써 신경돌기 성장을 조절한다.

연구개발결과의 중요성
신경세포 특이적 βPix isoform KO mice에서 배양한 해마 신경세포를 이용하여 차별화된 신경세포 특이적 βPix isoform의 기능 규명이 가능하였으며, 신경세포 특이적 βPix isoform들이 신경돌기와 성장원추 발달에 중요한 역할을 함을 밝혔다. 특히 βPix-d에 의한 Stathmin1의 인산화 조절이 미세소관 조절을 통한 신경돌기 발달에 중요함을 밝힘으로써 이들 과정에 관여하는 신호단백질들이 신경돌기 발달이 저해되는 퇴행성 뇌질환과 관련될 가능성을 제시하고, 관련 퇴행성 뇌질환 치료제 개발을 위한 잠재적 타겟을 제시하였다.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• (1) 연구개발의 필요성 ... 4
• (2) 연구 가설 및 목표 ... 4
• (3) 연구범위 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 연구목표 1: 신경돌기 및 성장원추의 발달과정에서 신경세포 특이적 βPix isoform의 기능 연구 ... 5
• 연구목표 2: 신경세포 특이적 βPix-d에 의한 액틴 골격근과 미세소관 상호조절에 관한 연구 ... 8
• 연구목표 3: 신경세포 특이적 βPix-d에 의한 신경돌기 발달의 세부적인 기작 연구 ... 13
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 17
• (1) 연구결과의 의미 ... 17
• (2) 연구결과의 중요성 ... 18
• 4. 참고문헌 ... 18
• 5. 연구성과 ... 19
• 대표적 연구실적 ... 20
• 끝페이지 ... 22