[보고서]미세소관-표적 항암요법에 의한 다배수체 발생 기전 구명 및 새로운 제어 전략

김영호

[국가R&D연구보고서] 미세소관-표적 항암요법에 의한 다배수체 발생 기전 구명 및 새로운 제어 전략
Mechanism underlying microtubule-targeting chemotherapy-induced endoreduplication and novel control strategy 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	경북대학교 KyungPook National University
연구책임자	김영호
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2019-06
과제시작연도	2018
주관부처	과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT
연구관리전문기관	한국연구재단 National Research Foundation of Korea
등록번호	TRKO201900020669
과제고유번호	1711071939
사업명	개인기초연구(과기정통부)(R&D)
DB 구축일자	2020-05-02
키워드	에폽토시스.미세소관-표적 약제.유사분열 불이행.내재복제.다배수체 거대세포.BCL-2 과발현 암세포주.BCL-XL 과발현 암세포주.항암내성 극복.세포주기 저해제.

초록 ▼

□ 연구개요
항암제인 미세소관-손상 약제 (microtubule-damaging agents, MDAs) 처리 후 유사분열 불이행 (mitotic slippage) 및 내재복제 (endoreduplication) 과정을 통해 생성되는 4N, 8N, 16N, 32N의 다배수체 세포들은 항암제에 대한 내성 과 암재발의 요인이 되므로, MDAs 처리시 암세포에 나타나는 유사분열 불이행 및 내재복제 기전에 대한 이해가 절실히 요구된다. 현재까지 수행된 관련 연구 실험계와는 달리, 본 연구에서는 antiapoptotic proteins (BCL-2, BCL-XL, 혹은 MCL-1)를 과발현 시킨 암세포주를 이용하여, CDK1-dependent apoptosis 경로 및 G1-4N checkpoint 경로가 MDAs처리에 수반되는 내재복제에 따른 배수체의 생성과 어떻게 관련되어 있는지를 규명하여 암 재발과 전이를 극복할 방향제시를 최종 연구목표로 하였다.

□ 연구 목표대비 연구결과
■ 미세소관-표적 항암요법에 의한 다배수체 생성 기전 구명
▶ Resveratrol 유도체 trimethoxy resveratrol (TM-RES)에 의한 apoptosis 기전을 구명함
■ Tumor suppressor p53 연관성 구명
▶ Colon cancer cell lines HCT116 (p53^+/+) 및 HCT116 (p53^-/-)에 있어서 MDAs 처리에 따른 polyploidization을 비교 조사함
■ Apoptosis-inducing mechanism의 defects 연관성 구명
▶ MDAs처리에 수반되는 endoreduplication 및 polyploidization이 암세포의 survival 및 약제내성에 미치는 영향 조사함
■ 미세소관-표적 항암요법에 의한 다배수체 생성 저지 기전으로서 G1-4N checkpoint 및 CDK1-의존 apoptosis의 역할 비교 구명
▶ Cell sorting을 통한 내재복제 배수체(4N, 8N, 16N, 32N) 확보 조건 확립 및 각배수체의 약제내성 비교 조사
▶ 내재복제 배수체(4N, 8N, 16N, 32N)세포의 세포주기 및 apoptosis 조절계 조사
■ 활성산소종(ROS) 생성 약제 처리에 따른 BCL-2 또는 BCL-XL 발현 세포주의 apoptosis 기전 구명
■ 항암제 내성 암 발생 제어 및 세포사멸 유도 기구 확립
■ 국·내외 관련 연구 정보수집, 중간보고서 작성 및 논문 투고

□ 연구개발결과의 중요성
■ 항암제 내성 획득에 밀접히 관련되어 있는 다배수체 세포의 높은 수준으로 발현된 BCL-2, BCL-XL 단백질을 타겟으로 하는 항암 치료 기전 구명을 통해 차별화된 내성 암 치료전략 제시
■ 차세대 항암 치료제로 대두되고 있는 세포주기 저해제와 항에폽토시스 단백질의 에폽토시스에 대한 시너지 유도 조건에 대한 명쾌한 작용 기전 구명을 통하여 세포주기와 항에폽토시스 단백질간 상관관계에 대한 학문 기반 확립
■ 유사분열 억제제 (Mitotic inhibitors, MIs)와 항암제 내성 제어제의 혼용 및 병용 소재 개발 후 개발지적재산권 확보와 기술이전을 통해 국내 관련 산업계에 경제적 파급 효과가 매우 클 것으로 기대됨

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

표지 ... 1
연구결과 요약문 ... 2
목차 ... 3
1. 연구개발과제의 개요 ... 4
2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
가. 1차년도 ... 5
나. 2차년도 ... 9
다. 3차년도 ... 12
3. 연구개발결과의 중요성 ... 15
4. 참고문헌 ... 16
5. 연구성과 ... 17
붙임1. 대 표 연 구 실 적 ... 20
끝페이지 ... 25

표/그림 (22)

표 세포주기별 Checkpoint
표 Effect of TM-RES on cell viability (A), apoptotic DNA fragmentation (B), cell cycle distribution (C), and apoptotic cell death (D) in Jurkat T cell clone transfected with an empty vector (JT/Neo) and Jurkat T cell clone transfected with a Bcl-2-expression vector (JT/Bcl-2)
표 Flow cytometric analysis of △Ψm loss (A), Bak activation (B), and western blot analyses of phosphorylated Cdk1 (Thr-161 and Tyr-15), Cdk1, cyclin B1, phosphorylated histone H1, histone H1, phosphorylated Cdc25C (Thr-48), Cdc25C, phosphorylated histone H3 (Ser-10), histone H3, phosphorylated Bcl-2 (Ser-70), Bcl-2, GAPDH, phosphorylated Mcl-1 (Ser159/Thr-163), Mcl-1, Bak, Bim isoforms BimEL and BimL), caspase-9 and –3 activation, PARP cleavage, and GAPDH (C) in JT/Neo and JT/Bcl-2 cells following treatment with TM-RES
표 Inhibitory effect of APC on the TM-RES-induced G2/Marrest(A),△Ψm loss (B), Cdk1 phosphorylation (Thr-161 and Tyr-15), cyclin B1 expression, histone H1 phosphorylation, Cdc25C phosphorylation (Thr-48), Bcl-2 phosphorylation (Thr-56 and Ser-70), Mcl-1 phosphorylation (Ser-159/Thr-163), Mcl-1 expression, Bim isoforms (BimELandBimL), caspase-9 activation, PARP cleavage, and GAPDH (C) in JT/Neo cells
표 TM-RES-induced alterations in the organization of microtubules (α-tubulin) (A) and the nuclear envelope (Lamin B) (B) in JT/Neo and JT/Bcl-2 cells, and TM-RES -induced changes in the ratio of intracellular monomeric to polymeric tubulin (C), and cell cycle distribution (D) in JT/Bcl-2 cells
표 Effect of TM-RES on cell viability in FADD- and caspase-8-positive wild-type Jurkat T cells (clone A3), FADD-deficient Jurkat T cells (clone I2.1 )andcaspase-8-deficient Jurkat T cells (clone I9.2)
표 Time kinetics of polyploid formation and apoptosis in JT/BCL-2 cells overexpressing BCL-2
표 Time kinetics of polyploid formation and apoptosis in JT/BCL-XL cells overexpressing BCL-XL
표 Enhancement of apoptosis in JT/BCL-2 cells being treated with 2-ME via concomitant treatment with polyploidization inhibitors (MG-132, p38 MAPK inhibitor, or APC)
표 Cell cycle distribution of exponetially growing JT/BCL-2 cells and pollyploids (A) and their sensitivities to DNA-damaging agents (camptothecin or oxaliplatin) (B)
표 Apoptotic cell death effect of BS-181 on JT/Neo and JT/BCL-2 cells
표 Effect of BS-181 on mitochondrial membrane potential loss (A), the activation of pro-apoptotic protein BAK (B), activation of mitochondrial apoptotic proteins (C), initiation of extrinsic apoptotic pathway (D), surface expression of extrinsic apoptotic ligand TRAIL (E), and release of soluble TRAIL (F)
표 Effect of BS-181 on G1 arrest-related proteins on JT/Neo and JT/BCL-2 cells
표 Effect of BS-181 on cell cycle distribution and mitochondrial membrane potential in G1 arrested cells (A, B) or G2/M arrested cells (C, D) and cell cycle distribution of BS-181-mediated early apoptotic cells in JT/Neo and JT/BCL-2 cells
표 Synergic and selective effect of BS-181 and recombinant TRAIL on cytotoxicity in human T cell leukemia Jurkat A3 (A), myeloid leukemia U937 (B), cervical cancer HeLa (C) and PHA-stimulated normal T cells (D)
표 Selective cytotoxicity of ABT-199 or A-1331852-treated JT/BCL-2 or J/BCL-XL cells
표 Cell cycle distribution of ABT-199 or A-1331852-treated polyploid JT/BCL-2 and J/BCL-XL cells
표 Cell cycle distribution of BS-181 or PHA-767491-treated polyploid JT/BCL-2 or J/BCL-XL cells
표 Cytotoxicity of DMNQ in JT/BCL-2 and J/BCL-XL cells on dose-dependent manner
표 Loss of mitochondrial membrane potential (ΔΨm) and elevation of apoptotic sub-G1 cells in DMNQ-treated JT/BCL-2 and J/BCL-XL cells
표 Effect of DMNQ on cytosolic ROS generation and mitochondrial ROS generation in JT/BCL-2 and J/BCL-XL cells
표 The activation of extrinsic and intrinsic apoptotic pathway-related proteins in DMNQ-treated JT/BCL-2 and J/BCL-XL cells

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