초록 ▼

□ 연구개요
본 연구의 주요 목표 및 내용은 다음과 같음. 1) 염증성 대장암 유발 모델에서 성별에 따른 대장암의 발병 차이를 알아보고 그 기전을 밝힘. 2) 마우스에서 염증성 대장암의 성별 차이가 에스트로겐에 의한 Nuclear factor erythroid 2 p45-related factor2(Nrf2) 활성 조절과 이로 인한 항산화 효소들의 발현 조절임을 증명함. 3) 에스트로겐이 장내 미생물무리 조성에 미치는 영향 및 이로 인한 대장염 및 대장암 발생 변화를 확인함. 이를 통해 에스트로겐이 장내 미생물 무리 조성 변화

□ 연구개요
본 연구의 주요 목표 및 내용은 다음과 같음. 1) 염증성 대장암 유발 모델에서 성별에 따른 대장암의 발병 차이를 알아보고 그 기전을 밝힘. 2) 마우스에서 염증성 대장암의 성별 차이가 에스트로겐에 의한 Nuclear factor erythroid 2 p45-related factor2(Nrf2) 활성 조절과 이로 인한 항산화 효소들의 발현 조절임을 증명함. 3) 에스트로겐이 장내 미생물무리 조성에 미치는 영향 및 이로 인한 대장염 및 대장암 발생 변화를 확인함. 이를 통해 에스트로겐이 장내 미생물 무리 조성 변화를 유도하여 대장암 발병에서 성별 차이를 유발할 가능성을 제시함. 결론적으로 본 연구의 최종 목표는 "AOM/DSS 모델에서 대장염 및 대장암 발생의 성별 차이를 알아보고, 그 기전이 에스트로겐에 의한 Nrf2 발현 조절과 장내 미생물무리 조성 변화에 있음을 증명하고자 함"에 있었음.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. 성별 차이에 따른 대장염/대장암 발생 정도와 항산화 효소 발현 양상 비교: 대장선종과 대장암의 발생이 male보다 female에서 많이 발생함. 염증성효소의 발현은 male에서 높았으며, Nrf2에 의해 조절되는 항산화효소의 발현은 female에서 높은 양상을 보임.
2. Male 마우스에 에스트로겐을 주입 한 후, 대장염/대장암 발생 및 항산화 효소 발현 변화 분석: Male AOM/DSS 그룹에서 대장염 및 대장암 발생, cancer invasion이 에스트로겐 처리에 의해 감소하였으며, Nrf2의 활성화가 대장염과 대장암 시기에 다르게 조절됨으로 Nrf2의 dual role을 밝힘.
3. Female 마우스에 ovariectomy 실행 후, 항산화 효소 발현 비교: AOM/DSS군에서 ovariectomy에 의해 proximal colon tumor 발생이 증가하였고, 또한 에스트로겐 처리에 의해 감소함을 보임. Nrf2의 활성화 및 발현은 대장염과 대장암 시기에 다르게 작용함을 확인.
4. 에스트로겐에 의한 Nrf2 활성화 기전 규명: 정상 colon 세포주에서 에스트로겐에 의해 Nrf2가 핵 내로 이동하였고 항산화효소들의 발현이 조절됨. 또한 Nrf2 유전자가 결핍된 마우스배아섬유아세포에선 에스트로겐에 의해 NF-kB의 핵으로의 이동 저해가 이루어지지 않음을 확인. 본 연구에서 ERβ가 Nrf2 표적 유전자로 작용할 수 있음을 in silico 분석을 통해 확인함.
5. 에스트로겐에 의한 Nrf2 활성화가 대장염 및 대장암 발생 저해의 중요 인자임을 Nrf2 유전자 결핍 쥐를 통하여 확인: Nrf2 유전자 결핍 male 쥐에선 에스트로겐 처리에 의한 대장염 수치의 감소가 줄었으며, female 쥐에선 염증수치가 증가하였음. 특히 대장암 발생에 있어서 Nrf2의 효과는 male에선 distal colon cancer, female에선 proximal colon cancer 발생이 Nrf2 유전자 결핍으로 저해됨을 확인.
6. AOM/DSS 동물모델에서 permeability 변화와 암화과정 연관성 연구: Male 대장염 모델에 에스트로겐 처리에 의해 염증관련 지수 (damage score, MPO level 및 iNOS, COX-2의 발현)가 모두 낮아졌으며, 위 점막을 보호하는 물질 Muc2, 밀착연접 유전자 ZO-1 및 에스트로겐 수용체 ERβ의 발현이 증가하였음.
7. 장내 미생물무리 조성의 성별에 따른 차이 및 에스트로겐의 영향: 장내 미생물무리 조성 index인 alpha diversity가 male 보다 female이 유의성 있게 높았고, male에서 에스트로겐 처리에 의해 alpha diversity가 높아짐을 확인.
8. 대장암에서 에스트로겐에 의한 장내 미생물무리 조성 변화 연구: 장내 미생물무리 조성 index인 alpha diversity가 정상군에 비해 대장암군에서 높아졌으며, 에스트로겐 처리에 의해 유의성 있는 변화를 보임. 특히 장내미생물총 중에서도 Firmicutes/Bacteroidetes의 비가 에스트로겐 처리에 의해 감소한다는 결과를 얻음.

□ 연구개발결과의 중요성
첫째, 과학적 연구 설계에서 성별 차이 고려의 중요성을 부각. 대장암 연구에서 널리 사용되는 동물모델에 대한 성별 차이를 밝힘으로 향후 대장암 연구가 남녀 모두에게 적용 가능한 방향으로 나아갈 수 있는 바탕을 제공.
둘째, 대장에서의 에스트로겐 작용 기전에 대한 다채로운 이해를 도모. Nrf2의 역할을 에스트로겐과 관련해 재조명함으로써 호르몬대체요법의 보다 안전하고 효율적인 적용 전략 수립에 기여.
셋째, 장내 미생물무리과 에스트로겐의 관계 규명을 통해 probiotics의 효과적인 이용 가능성 높임. 장내 미생물과 숙주의 상호작용을 성호르몬의 관점에서 접근하여 probiotics를 통한 효과적인 대장암 예방 전략 수립의 초석을 제공.
넷째, 성차의학의 중요성에 대한 사회적 공감대의 형성에 기여. 성차의학의 발달은 성별 차이에 대한 지식을 보강하여 특정성별에 검증되지 못한 부작용 등이 나타나는 것을 방지하고 따라서 성차의학의 필요성에 대한 사회적 인식 형성에 기여함

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• I. 연구의 필요성 ... 4
• II. 연구가설 및 최종목표 ... 5
• III. 연구범위 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 9
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 18
• 4. 참고문헌 ... 19
• 5. 연구성과 ... 19
• 대표적 연구실적 ... 24
• 끝페이지 ... 39