초록 ▼

□ 연구개요
Treg 등 후천성 면역조절세포와 골수양-유래 억제 세포 (myeloid-derived suppressor cell, MDSC) 등 선천성 면역조절세포를 각각 유도하는 퓨린 시스템 차단과 조혈성장인자 (G-CSF)의 허혈-재관류 신 손상 (IRI)에 대한 억제 작용을 확증하고, 이 약제들이 여러 종류의 면역세포들과 신장 실질세포들에 대해 미치는 독립적인 영향과 그 상대적 중요성을 평가함으로써 면역조절 기전에 대한 명확한 이해와 향후 IRI 조절기술 개발을 위한 원천지식을 창출하는 연구

□ 연구목표대비

□ 연구개요
Treg 등 후천성 면역조절세포와 골수양-유래 억제 세포 (myeloid-derived suppressor cell, MDSC) 등 선천성 면역조절세포를 각각 유도하는 퓨린 시스템 차단과 조혈성장인자 (G-CSF)의 허혈-재관류 신 손상 (IRI)에 대한 억제 작용을 확증하고, 이 약제들이 여러 종류의 면역세포들과 신장 실질세포들에 대해 미치는 독립적인 영향과 그 상대적 중요성을 평가함으로써 면역조절 기전에 대한 명확한 이해와 향후 IRI 조절기술 개발을 위한 원천지식을 창출하는 연구

□ 연구목표대비 연구결과
1. IRI에서 purinerigic system의 면역조절 역할 확증 (100% 달성)
1) oATP를 전처치할 경우 renal IRI의 신 손상이 감소되고, 후처치할 경우 IRI 회복을 촉진함
2) oATP의 수용체인 P2X7R를 KO한 마우스에서 wild type 마우스와 비교해서 IRI가 호전되는 것을 밝혀, oATP의 IRI 보호가 P2X7R 차단에 의한 기전임을 입증
3) P2X7R specific antagonist인 A-438079 역시 IRI에 보호 효능을 보였음.
2. IRI에서 신세뇨관 상피세포와 면역세포의 purinergic system 역할 비교 평가 (100% 달성)
1) P2X7R bone marrow chimera에서 hematopoietic cell의 P2X7R KO이 IRI를 약화시키고, nonhematopoietic cell의 P2X7R KO은 IRI에 영향을 미치지 못해 상피세포의 P2X7R는 IRI에서 중요한 역할을 하지 않고, 면역세포의 P2X7R가 IRI에서 주요 역할을 함.
2) RAG-1 KO 마우스 실험 결과, 선천면역세포도 후천면역세포와 독립적으로 역할을 하지만, Treg depletion 실험 결과 oATP의 IRI 보호효과에는 Treg이 가장 중요한 역할을 함
3. oATP와 adenosine의 IRI 면역조절 효능 비교 평가: IRI에서 Treg의 P2X7R 역할을 규명하는 연구로 대체 (100% 달성)
1) oATP의 Treg에 대한 직접 작용을 평가한 결과, oATP는 Treg의 증식보다는 Treg의 억제효능이나 iTreg의 생성을 촉진하는 역할.
2) WT과 P2X7R KO Treg의 adoptive transfer 실험결과, IRI에 대한 oATP나 A-438079의 보호 작용에는 Treg의 P2X7R가 이 작용을 매개함.
4. G-CSF의 IRI 치료효능 평가와 기전 규명: G-CSF/anti-Gr-1 병용효능 연구추가 (150% 달성)
1) G-CSF는 IRI 전에 투여했을 때는 MDSC 유도를 통해 급성 손상을 감소시켰음
2) G-CSF는 IRI 후에 주었을 때에는 MDSC, M2 macrophage, Treg의 신장 침윤을 증가시켰고, IRI 후 회복을 촉진하고 만성 섬유화를 억제하였음.
3) G-CSF는 anti-Gr-1과 병용했을 때 보다 순수한 MDSC를 유도하였고, IRI 억제효능도 증진
5. G-CSF가 유도하는 MDSC의 생체 외 면역조절 효능 평가 (100% 달성)
1) IRI 때 G-CSF를 처리해서 얻은 Gr-1+ MDSC는 arginase 1과 IL-10의 발현이 높았고, IFN-g의 발현은 낮았음.
2) IRI 때 G-CSF 처리군의 Gr-1+ MDSC는 T세포 증식반응을 억제하였고, IRI 때 G-CSF/anti-Gr-1 병용처치군의 Gr-1+ MDSC의 증식 억제 효능이 더 우수함.
6. G-CSF가 유도하는 MDSC의 IRI 조절 효능 및 Treg 유도 평가 (100% 달성)
1) IRI 때 G-CSF를 처리한 마우스의 비장으로부터 분리한 Gr-1+ MDSC를 마우스 IRI 때 adoptive transfer할 경우 IRI로 인한 신장손상을 현저히 감소시켰고, 신장의 Treg 침윤을 증가시켰음.
2) G-CSF/anti-Gr-1을 처리해서 얻은 Gr-1+ MDSC의 IRI 조절 효능은 G-CSF 단독보다 더 우수

□ 연구개발결과 중요성
1. 과학적 기대효과
허혈 재관류 손상은 대표적인 급성 염증성 질환이자 만성으로 진행하는 질환인데, 이에 대한 치료 기술 개발은 다른 급만성 염증성 질환 치료 기술 개발의 기반 기술로 활용 가능
2. 보건의료적 기대효과
말기장기부전 환자의 완치법인 장기이식 환자와 이식편에 성적 향상으로 장기부전 환자의 치료 성적 향상 및 자가면역질환 등 다른 염증성 질환자들에 대한 치료에 활용
3. 경제산업적 기대효과
전체 시장 규모가 94조에 이르고 매년 3.2% 성장세에 있는 세계 장기이식 시장에 진출하여 고부가가치 산업화로 국부 창출

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구의 필요성 ... 4
• 2) 연구의 가설 ... 6
• 3) 연구의 최종 목표와 연구 범위 ... 6
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 7
• 1) IRI에서 purinerigic system의 면역조절 역할 확증 ... 7
• 2) IRI에서 신세뇨관 상피세포와 면역세포의 purinergic system 역할 비교 평가 ... 9
• 3) IRI에서 Treg의 purinergic system 역할 규명 ... 11
• 4) G-CSF의 IRI 치료능 평가와 기전 규명 ... 12
• 5) IRI 자체와 G-CSF가 유도하는 다양한 세포군의 생체 외 면역조절 효능 평가 ... 15
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 18
• 1) 기존 원리의 새로운 규명으로, 선천성 및 후천성 면역조절 세포가 급성 염증반응에서 지니는 역할에 대한 연구 활성화 역할 ... 18
• 2) 새로운 원리에 기반한 차세대 지식 창출로 신규 연구분야 창출 ... 18
• 3) Myeloid 계열의 세포군들의 표현형이 서로 중첩되는 가운데, IRI 자체와 G-CSF가 유도하는 MDSC의 실체와 역할을, 다른 유사 세포군과 구분해서 규명한 연구 ... 18
• 4) 중개연구 결과로서의 가치 ... 18
• 5) 현재 미충족 의료수요를 해결할 수 있는 해결책 제시 ... 18
• 4. 참고문헌 ... 19
• 5. 연구성과 ... 20
• 대표적 연구실적 ... 22
• 끝페이지 ... 30