초록 ▼

□ 연구개요
○ 유전자 손상 신호 전달에 관여하는 손상 유전자 “센서” 및 “신호전달” 기능 분자들과 치유에 관여하는 일련의 십자형 유전자 분리 효소들이 어떤 분자 결합을 통해 신호 전달이 일어나며 유전자의 복원을 유도하는지, 어떠한 유전자 손상 신호 네트워크를 형성하고 있는지 규명. 본 과제는 이중나선 절단 (double strand breaks) 과이중 나선 공유 접합 (DNA interstrand crosslink, ICLs) 손상에 의한 신호 전달 및 치유 기작을 이해하는것을 목표로 함.

□ 연구 목표대비

□ 연구개요
○ 유전자 손상 신호 전달에 관여하는 손상 유전자 “센서” 및 “신호전달” 기능 분자들과 치유에 관여하는 일련의 십자형 유전자 분리 효소들이 어떤 분자 결합을 통해 신호 전달이 일어나며 유전자의 복원을 유도하는지, 어떠한 유전자 손상 신호 네트워크를 형성하고 있는지 규명. 본 과제는 이중나선 절단 (double strand breaks) 과이중 나선 공유 접합 (DNA interstrand crosslink, ICLs) 손상에 의한 신호 전달 및 치유 기작을 이해하는것을 목표로 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. Mre11-Rad50 복합체의 이중 나선 절단 (double strand break) 손상 인지 및 치유 기작 이해:
○ Mre11-Rad50 복합체의 핵산 결합의 3차원 분자 구조규명을 통한 손상 유전자 인지 기작 제시
○ ATP 의존성 Rad50 분자의 손상 유전자 unwinding 기작, Mre11으로의 유전자 전달 기작 규명을 통한 손상 유전자 (DNA double strand break) 부위 치유 기작 규명
○ 2016년 EMBO J (같은 이슈 Preview 됨)에 발표
2. 유사 재조합 과정에서 Rad50에 의한 유전자 안정화 기작 규명:
○ 인간 Rad50의 zinc-hook 및 coiled-coil 도메인의 분자 구조 규명
○ 상동 재조합 과정에서 Rad50 복합체의 intra-complex 모델의 중요성 제시
○ 2017년 Nature Struct. Mol. Biol.에 발표
3. 유전자 복제 개시 조절 기작을 통한 유전자 안정화 기작 규명:
○유전자의 복제 개시 관련 clamp 복합체를 조절하는 Hda와 clamp의 복합 분자 구조 규명
○ Hda에 의한 clamp loading 제어 기작 연구를 통해 생명체가 유전자를 한번 복제 할 때 origin이 한번만 firing 되는 기작 제시
○ 2017년 Nucleic Acids Research 에 발표:
4. DNA 이중 나선 병합 (interstrand cross-links, ICLs) 손상 치유 기작의 이해:
○ 미생물에도 FAN1 (Fanconi Anemia associated nuclease) 핵산 절단 효소가 존재하며, 유전자의 이중 나선 병합 (ICLs)를 치유 할수 있다는 것을 증명
○ 미생물 FAN1과 다양한 DNA와의 분자 구조 규명을 통해 ICLs 치유의 새로운 모델 제시(아래 구체적 설명 참조): R/K patch의 중요성 발견

□ 연구개발결과의 중요성
(i) 유전자 손상 신호 제어를 이용한 항암제의 발굴 및 개발을 위한 기반 제공
(ii) 유전자 손상 치유에 관여하는 분자들의 구조 기반 결합 부위를 대상으로 fragment-based screening 으로 결합 저해 화합물 발굴 가능성 제기
(iii) 유전자 손상 부위를 탐지하는 나노 바이오센서의 개발
(iv) Rad50과 유사 기작 유방/난소암 의 유발 기작 이해,
(v) FAN1의 기작이상으로 유발되는 fanconi anemia 등의 질병 원인 규명
(v) 유전자 손상에 따른 암 발생 기작의 근본적 이해 제공함으로 암 치료의 원천 기술 개발.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• 연구 결과 1. Mre11-Rad50 복합체의 DNA 인지 기작 분자 구조 규명, DNA unwinding, 핵산절단 및 중개기작의 이해 ... 6
• 연구 결과 2. Rad50이 상동 재조합과정에서 손상 유전자와 상동 염색체를 붙들어 주는 Intra-complex 모델의 입증 ... 8
• 연구 결과 3. Fanconi Anemia associate Nuclease (FAN1) 의 ICL 제거 기작 규명 ... 9
• 연구 결과 4. Fanc core 복합체의 구조 연구 ... 10
• 연구 결과 5. 유전자 복제 개시 조절 메커니즘 규명 ... 11
• 연구 결과 6. ATM 안정화 조절 기작의 규명 ... 12
• 연구 결과 7. SMC5/6 복합체에 의한 유전자 손상 신호 전달 조절 기작 규명 (추가 달성) ... 13
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 14
• 4. 참고문헌 ... 16
• 5. 연구성과 ... 17
• 대표적 연구실적 ... 21
• 끝페이지 ... 33