초록 ▼

□ 연구개요
본 연구의 최종목표는 종양억제자 PDCD5 (Programmed Cell Death 5)의 가역적 인산화 조절에 대한 새로운 분자 메카니즘을 분석하고, PDCD5 인산화 조절에 의한 세포사멸 조절기전을 명확히 규명함으로써 새로운 형태의 항세포사멸 분자모델을 제시하고자 하는데 있음. 특히, PDCD5의 특이적 탈인산화효소를 동정하고 세포내 기능을 분석함으로써 암세포사멸 저항성 메카니즘을 규명하여 차세대 항암제 내성 제어법 개발에 필요한 새로운 바이오타겟을 제공하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과

□ 연구개요
본 연구의 최종목표는 종양억제자 PDCD5 (Programmed Cell Death 5)의 가역적 인산화 조절에 대한 새로운 분자 메카니즘을 분석하고, PDCD5 인산화 조절에 의한 세포사멸 조절기전을 명확히 규명함으로써 새로운 형태의 항세포사멸 분자모델을 제시하고자 하는데 있음. 특히, PDCD5의 특이적 탈인산화효소를 동정하고 세포내 기능을 분석함으로써 암세포사멸 저항성 메카니즘을 규명하여 차세대 항암제 내성 제어법 개발에 필요한 새로운 바이오타겟을 제공하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
- 1차년도 연구목표: PDCD5 특이적 탈인산화 효소의 생화학적 특성 검토
Serine/Threonine Phophatase들의 대표적 유전자를 확보하여 PDCD5의 119번째 serine 잔기의 인산화를 특이적으로 저해하는 특이적 탈인산화효소 (PPEF-1)를 최종적으로 선별하였음. PPEF-1의 과발현시 PDCD5의 단백질 안정화를 감소시켜 분해를 유발하는 현상을 확인하고, CK2에 의하여 유도되는 PDCD5의 인산화 및 안정화가 PPEF-1에 의하여 가역적으로 조절되는 것을 규명하였음.
- 2차년도 연구목표: PDCD5 특이적 탈인산화 효소의 항암제 저항성 메카니즘 규명
항암제에 의한 세포사멸 유도시 PPEF-1에 의하여 조절되는 PDCD5 매개 p53 활성조절 기전을 확인함으로서, PPEF-1의 PDCD5 인산화 조절인 항암제 저항성에 중요한 역할을 하는 것을 규명하였음.
- 3차년도 연구목표: PDCD5 특이적 탈인산화 효소의 생체내 기능 검증
PPEF-1이 과발현되거나 활성이 없는 세포주를 주입하여 항암제 저항성을 비교한 xenograft 결과에서 PPEF-1이 과발현 되었을 때 항암제 저항성 양상을 보였으며 암환자 TMA (Tissue Microarray)에서 PPEF-1의 immunohistochemistry를 수행하였을 때, 정상조직에 비교하여 증가된 발현양상을 보임으로서 마우스와 인체유래 조직에서 분자모델의 최종 검증을 수행하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
본 연구과제를 통하여 규명된 PDCD5의 기능을 조절하는 신규 탈인산화 단백질의 조절 메카니즘은 기존에 밝혀지지 않은 세포사멸 분자모델을 제시하는 학문적 성과를 달성하였으며 암세포 사멸 저항성 제어에 필요한 분자 타겟을 제공하였음. 향후 위의 조절효소를 표적으로 하는 표적치료제 개발에 필요한 데이터 제공에 기여하였음.
- 본 연구과제를 통하여 가역적 인산화 조절에 의한 새로운 세포사멸 분자기전을 규명하였음.
- 종양억제자 PDCD5의 가역적 인산화 조절에 관여하는 신규 분자모델 규명을 통해 세계적 연구성과를 도출하였음.
- 세포사멸과 연관된 PDCD5의 기능규명을 통하여 항암제 내성 치료제 개발을 위한 새로운 바이오타겟을 제시함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)