초록 ▼

ㅇ 연구개요
갑상선 여포내 환경을 감지하는 일차섬모의 기능을 밝히고 인체 갑상선 질환과 일차섬모와의 관계를 밝히고자 함. 갑상선 특이 Ift88 넉아웃 마우스를 분석해 갑상선 여포세포에서 일차섬모 손실에 의해 갑상선 에너지대사과정이 어떻게 변하는지 분석함으로서 일차섬모가 갑상선의 bioenergetic metabolism에 관여하며 일차섬모의 손상이 있을 경우 갑상선암이나 대사질환 등을 포함한 여러 가지 갑상선질환과 연관이 있음을 밝힘.

ㅇ 연구목표 대비 연구결과
1. 연구목표: 인체 및 마우스의 갑상선여포세

ㅇ 연구개요
갑상선 여포내 환경을 감지하는 일차섬모의 기능을 밝히고 인체 갑상선 질환과 일차섬모와의 관계를 밝히고자 함. 갑상선 특이 Ift88 넉아웃 마우스를 분석해 갑상선 여포세포에서 일차섬모 손실에 의해 갑상선 에너지대사과정이 어떻게 변하는지 분석함으로서 일차섬모가 갑상선의 bioenergetic metabolism에 관여하며 일차섬모의 손상이 있을 경우 갑상선암이나 대사질환 등을 포함한 여러 가지 갑상선질환과 연관이 있음을 밝힘.

ㅇ 연구목표 대비 연구결과
1. 연구목표: 인체 및 마우스의 갑상선여포세포에서 일차섬모의 분포와 형태 규명.
연구결과: 본 연구에서 총 92명 환자의 정상 갑상선 조직 뿐만 아니라 갑상선암을 포함한 다양한 갑상선 질환 (갑상선 양성결절, Hashimoto 갑상선염, 여포선종, 여포암, Hürthle cell tumor, 유두암) 조직에서 일차섬모의 분포 및 길이를 비교분석함. 정상 갑상선 여포에서는 여포강쪽으로 방향성을 갖는 일차섬모가 비교적 균일하게 분포함. 갑상선 양성결절, 여포선종, 여포암에서도 일차섬모가 잘 관찰됨. 그러나 양성 및 악성 갑상선 질환에서 발견되는 대부분의 Hürthle 세포에는 일차 섬모가 없음. 유두암에서는 아형에 따라 일차섬모의 빈도와 길이에 차이가 있음. 일반 유듀암에서는 정상 조직보다 더 긴 일차섬모가 관찰되었으나 oncocytic 아형에서는 일차섬모의 현저한 감소가 관찰됨. Hürthle cell 선종과 Hürthle cell 암종의 종양세포에서 일차섬모의 현저한 감소가 관찰됨. 또한, Hürthle cell carcinoma cell line인 XTC.UC1에서도 일차섬모의 ciliogenesis가 현저하게 감소되어 있음. 본 연구자는 이전 연구에서 XTC.UC1 세포에서 autophagosome biogenesis가 현저하게 증가되어 있음을 확인함. 이 사실을 토대로 XTC.UC1 세포에 Atg5 siRNA를 처리하여 autophagosome 형성을 억제하였더니 ciliogenesis가 복구됨. 이를 종합하면 비정상적인 ciliogenesis는 갑상선질환에서 관찰되는 Hürthle 세포의 일반적인 특징이며, 이는 증가된 autophagy에 의한 것임.
2. 연구목표: 갑상선 여포강내 미세환경감지자로서 일차섬모의 조절기전 규명.
연구결과: 일차섬모에서 IFT88을 포함하여 intraflagellar transport (IFT)는 ciliogenesis와 functional competence를 위해 필요한 물질의 이동에 관여함. 본 연구에서는 IFT88 기능상실에 의헤 일차섬모 형성이 억제된 갑상선암세포를 이용하여 갑상선암에서 일차섬모가 암세포의 metabolic remodeling에 관여함을 연구함. 본 연구자는 CRISPR/Cas9 system을 이용하여 IFT88 유전자가 결핍된 갑상선암세포 8505C를 제작한 후 RNA 시퀀싱 분석을 수행함. IFT88 유전자/일차섬모의 결핍은 ciliogenesis와 미토콘드리아의 산화 인산화과정(OxPhos)에 치명적인 결함을 초래함. 더군다나 IFT88 결핍된 갑상선암 세포는 해당과정(glycolysis)과 지질생합성(lipid biosynthesis)에 유리하도록 대사관련 유전자가 변함. 이러한 결과는 IFT88 /일차섬모가 갑상선암세포의 metabolic reprogramming에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냄.
3. 연구목표: 일차섬모 이상에 의한 갑상선질환 발생 모델 개발과 이를 기반으로 한 치료표적의 발굴
연구결과: 갑상선 유두암에서 IFT88의 기능상실은 tall cell 아형, 갑상선 기능저하, 림프절 전이, TNM 병기, MACIS 점수 및 ATA 병기와 같은 나쁜 예후 인자와 관련 있음. 그러나 Ift88/일차섬모의 기능상실이 갑상선암 발생에 어떠한 영향을 미치는지 알려져 있지 않음. 본 연구에서는 갑상선 여포에서 일차섬모의 역할을 알아보기 위해 갑상선 여포세포 특이적 Ift88 결핍 마우스(thyroid-specific Ift88 defective mice)를 제작함. 생후 6주까지 Ift88 결핍 마우스의 갑상선은 표현형 및 기능면에서 대조군과 별다른 차이가 없음. 그러나, 7주 이상 된 갑상선 여포세포 특이적 Ift88 결핍 마우스에서 dilated and destroyed thyroid follicles가 관찰됨. 또한, 확장된 여포의 일부 여포 세포는 papillary proliferative nodules을 형성하고 결국 solid follicular nodules을 형성함. 이러한 papillary-solid growing 갑상선여포세포에서는 enlarged pleomorphic vesicular nuclei with groove or pseudoinclusion and prominent nucleoli가 보여서 갑상선암이 발생한 것으로 판단됨. 그리고 갑상선 여포세포 특이적 Ift88 결핍 마우스는 갑상선 기능이상이 관찰됨. Canonical Wnt/β-catenin 신호 전달과 PI3K/AKT/mTOR 신호의 비정상적인 활성화는 여포세포의 증식과 갑상선 여포세포 특이적 Ift88 결핍 갑상선의 악성전환에 기여함. 이를 종합해보면, 이러한 결과는 Ift88/일차섬모의 기능상실이 갑상선 여포의 악성 형질전환 및 일차성 갑상선 기능저하증을 촉진시킬 수 있음을 시사함. 따라서, 갑상선 여포세포 특이적 Ift88 결핍 마우스 모델은 human poorly differentiated thyroid carcinomas 또는 anaplastic thyroid carcinomas의 연구에 유용할 것으로 기대됨.

ㅇ 연구개발결과의 중요성
▶ 갑상선 여포세포에서 일차섬모가 갑상선 여포의 형태와 기능 유지에 관여함을 밝힘으로서 갑상선 질환의 이해 및 치료표적을 발굴하는데 있어서 필수적임.
▶ 갑상선 여포세포에서 일차섬모의 기능 소실은 갑상선암 발생 및 진행과정에 관여하고 갑상선암에서의 일차섬모 소실은 암세포의 bioenergetic metabolism의 변화와의 관련성을 이해함.
▶ 갑상선여포세포 특이적 일차섬모소실 마우스모델을 활용하여 저분화 또는 미분화갑상선암의 치료표적 발굴.


(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 12
• 4. 연구성과 ... 13
• 대표적 연구실적 ... 14
• 끝페이지 ... 19