초록 ▼

□ 연구개요
골관절염은 대표적인 퇴행성 질환 중의 하나로, 고령화 사회로 급속히 진입하고 있는 현재 우리 나라에 미치는 경제-사회적 부담이 기하급수적으로 늘고 있음. 하지만 골관절염 질환의 경과를 조절할 수 있는 DMOADs（disease-modifying osteoarthritis drugs) 는 없는 실정임. 미토콘드리아의 기능 장애로 인한 산화 스트레스 증가 및 이로 인한 비정상적인 연골 세포의 사멸이 골관절염의 중요 병인 중 하나임. 비타민 D의 골관절염 억제 효능을 제시하는 데이터들도 있고 그렇지 않다는 보고도 있음.

□ 연구개요
골관절염은 대표적인 퇴행성 질환 중의 하나로, 고령화 사회로 급속히 진입하고 있는 현재 우리 나라에 미치는 경제-사회적 부담이 기하급수적으로 늘고 있음. 하지만 골관절염 질환의 경과를 조절할 수 있는 DMOADs（disease-modifying osteoarthritis drugs) 는 없는 실정임. 미토콘드리아의 기능 장애로 인한 산화 스트레스 증가 및 이로 인한 비정상적인 연골 세포의 사멸이 골관절염의 중요 병인 중 하나임. 비타민 D의 골관절염 억제 효능을 제시하는 데이터들도 있고 그렇지 않다는 보고도 있음. 그런데 최근 비타민 D의 수용체가 기존에 알려진 핵뿐만 아니라, 미토콘드리아에도 존재한다는 연구 결과가 발표됨. 흥미롭게도, 최근 많은 연구들이 연골 세포 미토콘리아의 비정상적 노화가 골관절염을 직간접적으로 유도할 것임을 시사하고 있음. 이에 본 연구진은 이번 연구를 통해 비타민 D 투여가 연골세포의 미토콘드리아 기능 조절을 통해 DMOAD로서의 효능을 보이는지 확인하고자 함. 더불어, 골관절염 동물 모델에서 통증 및 연골 파괴 제어 메커니즘을 규명하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. 골관절염 동물 모델에서 비타민 D 경구 투여를 통한 치료 효과 조사(연구 목표를 모두 달성함)
1) 골관절염 동물 모델인 MIA-induced OA 모델에서 경구 투여한 비타민 D 농도에 의존적으로 통증이 줄어듬을 증명함
2) 비타민D를 투여한 MIA-induced OA 동물에서 분리한 관절이 vehicle을 투여한 MIA-induced OA 모델에 비해 연골 파괴가 의미 있게 억제됨을 확인함.
2. 연골세포의 미토콘드리아 활성 조절 및 염증, 연골 기질 이화/동화 작용 인자에 미치는 영향 조사 (연구 목표를 모두 달성함)
1) 비타민 D를 처리한 골관절염 환자에서 분리한 연골세포에서는 vehicle 처리 세포에 비해 autophagy marker 인 LC3B 와 mitotracker 의 발현이 증가함
2) 비타민 D를 처리한 연골세포에서 IL-6, MCP-1 의 생성이 억제됨
3) 비타민 D를 처리한 연골세포에서 연골기질 이화작용 인자의 발현이 억제됨.
3. 골관절염 동물 모델과 환자 연골세포에서 비타민 D 와 celecoxib 의 병합투여의 시너지 효과 확인 (부분 달성)
1) MIA-induced OA 동물 모델에서 비타민 D 대비 celecoxib 병합투여에 의한 통증 감소 극대화 효과 확인함 (임상 통증 지표 및 dorsal root ganglion 에서 CGRP 발현 억제 극대화를 통해 증명함)
2) MIA-induced OA 동물 모델에서 비타민 D 단독 대비 celecoxib 과 비타민 D 병합 투여에 의한 연골파괴 억제 효과 극대화 여부 확인됨.
3) 연골세포에서 비타민D단독 처리 대비 celecoxib 병합 투여에 의해 염증성 사이토카인의 생성이 억제됨을 확인함 (in vitro, ELISA시스템)
4) 비타민 D단독 대비 celecoxib 병합 투여에 의해 미토콘드리아 활성 및 세포 재생 관련인자 변화는 컨펌 실험을 통해 확인중임 (미토콘드리아 호흡 측정 및 염증성 세포 사멸, autophagy 유도물질의 변화를 western blotting 및 JC-1, flow cytometry를 이용해 확인 중임)

□ 연구개발결과의 중요성
지금까지 골관절염 치료는 주로 통증 조절만을 목표로 했었고, 골관절염의 병인에 바탕을 둔 근본적인 치료제 개발이 성공한 적은 없음. 본 연구개발을 통해 연골세포의 노화에 의해 발생하는 골관절염이 나이에 따른 필연적인 결과가 아닌 치료 및 예방이 가능한 질환이다는 주장이 더 힘을 받게 됨. 또한 미토콘드리아 병증으로 발생하는 많은 노화 연관 질환들과 비정상적인 세포 사멸의 결과로 일어나는 퇴행성, 염증 질환들의 병인 연구에 간접적으로 기여함. 본 연구를 통해 골관절염의 연골 파괴가 비타민 D 단독 투여에 의해서도 세포 독성 및 생체 독성 없이 억제가 되며, 통증 조절 및 염증 조절은 celecoxib 병합에 의해 극대화됨을 처음으로 증명함. celecoxib 의 한계를 극복하는 새로운 치료 전략을 뒷받침하는 연구결과임

(출처 : 연구결과 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 3
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 1) 본 연구 개발의 필요성 ... 5
• 2) 가설 및 최종 목표 ... 5
• 3) 연구 범위 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• 1) 비타민 D 투여에 의한 통증 조절 및 연골 보호 효과 (in vivo) ... 6
• 2) 연골세포에서 비타민 D 처리에 의한 미토콘드리아 및 염증성 세포 사멸 연관 마커의 변화(In vitro study) ... 7
• 3) Celecoxib 병합에 의해 비타민 D의 연골 보호 및 통증 조절 효과 극대화 ... 8
• 4) 골관절염 연골세포에서 celecoxib과 비타민 D 병합 투여에 의한 염증 물질 생성 및 연골기질 이화 물질 발현 조절 ... 10
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 10
• 4. 참고문헌 ... 11
• 5. 연구성과 ... 11
• 끝페이지 ... 11