초록 ▼

□ 연구개요
표적치료제의 악제 내성을 극복하고 치료 효과를 극대화하기 위한 치료전략의 일환으로 골수미세환경과의 상호작용을 억제하는 CXCR4억제제와 현재 급성 골수성백혈병에서 유용성이 활발히 연구되고 있으나 임상연구에서 제한적인 효과를 보이고 있는 FLT3(Fms-like tyrosine kinase) 억제제와의 병합요법의 유용성을 검증하고 효과적인 병합요법을 개발하여 임상연구로 진행하기 위한 과학적 근거를 마련할 뿐만 아니라 표적치료제의 병합요법의 효능과 관련된 새로운 기전을 규명하여 새로운 치료 표적의 발굴에도 기여 하고자

□ 연구개요
표적치료제의 악제 내성을 극복하고 치료 효과를 극대화하기 위한 치료전략의 일환으로 골수미세환경과의 상호작용을 억제하는 CXCR4억제제와 현재 급성 골수성백혈병에서 유용성이 활발히 연구되고 있으나 임상연구에서 제한적인 효과를 보이고 있는 FLT3(Fms-like tyrosine kinase) 억제제와의 병합요법의 유용성을 검증하고 효과적인 병합요법을 개발하여 임상연구로 진행하기 위한 과학적 근거를 마련할 뿐만 아니라 표적치료제의 병합요법의 효능과 관련된 새로운 기전을 규명하여 새로운 치료 표적의 발굴에도 기여 하고자 연구를 진행함

□ 연구 목표대비 연구결과
1. 골수미세환경과 백혈병세포와의 상호작용을 억제하는 CXCR4 억제제와 표적 치료제인 FLT3 억제제와의 병합요법의 유용성 검증: 단독배양 및 복합배양을 통해 병합요법 근거를 마련하고 관련 신호전달체계 핵심 단백질을 확인하여 동물실험으로 이행 근거를 마련
2. 효과적인 병합요법을 개발하여 임상연구로 진행하기 위한 기반 구축: FLT3-ITD 돌연변이 급성 골수성백혈병 동물모델(NSG mouse)에서 병합요법의 효과를 확인하여 임상실험으로 진행을 위한 전임상 연구 근거를 확보
3. 표적치료제들의 시너지 발생과 관련된 새로운 기전을 규명하여 새로운 치료 표적 발굴: 동물모델 실험에서 확보한 시료를 사용한 유전체 분석을 통해 병합치료의 시너지 효과 외에 내성발생과 관련된 유전체 표적을 발굴하여 후속연구를 통한 새로운 치료 표적 발굴의 근거를 제시

□ 연구개발결과의 중요성
1. 급성골수성백혈병 표적치료제(FLT3 억제제)의 새로운 내성기전 규명
• 골수미세환경에 의한 FLT3-ITD 돌연변이 백혈병세포 보호효과 입증: 급성 골수성백혈병에서 단독치료로 한계를 보이던 FLT3 억제제의 치료효과 개선을 위해 기존에 알려져 있던 주요 내성기전인 세포내 점돌연변이 발생현상 외에 세포외의 내성발생 요인으로 추정되던 골수미세환경을 구성하고 있는 기질세포(stromal cell)의 백혈병세포 보호효과가 실제로 관련됨을 전임상 모델을 통해 확인
• 기질세포에 의한 보호효과가 백혈병세포내 신호전달 체계 중 ERK 경로 활성화를 통해 발생함을 입증하여 내성 극복을 위한 표적으로 가치를 확인
2. 새로운 치료전략으로 CXCR4 억제제를 통한 표적치료제(FLT3 억제제) 치료 효과 개선 규명
• CXCR4 억제제를 활용하여 골수미세환경과 백혈병세포의 상호작용을 억제하여 FLT3 억제제의 항백혈병 효과를 활성화 시킬 수 있음을 전임상 모델을 통해 확인
• CXCR4 억제제에 의해 백혈병세포내 ERK 경로가 억제됨을 확인
3. FLT3 억제제와 CXCR4 억제제 병합요법의 안전성 근거 확보
• 동물모델을 활용해 CXCR4 억제제의 잠재적 위험요인인 정상 혈액세포대한 영향이 일시적임을 확인하여 실제 임상적용을 위한 안전성 근거 확보(백혈병 세포에 대한 지속적 효과와 차이점 확인)
4. FLT3 억제제와 CXCR4 억제제 병합요법의 작용기전 및 내성기전과 관련된 표적 유전체 후보를 발굴
• 동물모델의 시료를 사용한 유전체 분석을 통해 병합요법의 작용기전 및 내성 기전 관련 표적을 발굴하여 백혈병 세포의 생물학적 특성 및 발병기전에 대한 기반 지식을 확보하고 실질적 치료 성적 향상을 위한 내성극복 연구의 단초를 확립

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 1) 연구 가설 ... 3
• 2) 연구 목표 ... 5
• 3) 연구 범위 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 1) FLT3 억제제는 FLT3-ITD 돌연변이를 동반한 급성골수성백혈병 세포의 apoptosis를 효과적으로 유발하며, CXCR4 억제제는 직접적으로 apoptosis를 유발하지 않으나 세포표면의 CXCR4와 효과적으로 결합하여 리간드인 SDF-1α의 결합을 억제할 수 있음을 규명 ... 5
• 2) MOLM-14 과 기질세포(stromal cell) 인 MS-5를 co-culture 한 실험을 통해 기질세포가 FLT3 억제제의 세포사멸효과를 억제함을 확인하였고 이런 기질세포에 의한 백혈병세포 보호효과는 CXCR4 억제제에 의해 부분적으로 해소됨을 규명 ... 6
• 3) co-culture 실험을 통해 기질세포의 백혈병세포 보호효과와 CXCR4 억제를 통한 보호효과의 억제는 FLT3 의 세포내 신호전달 경로의 주요 단백질 중 ERK 와 관련되어있음을 규명 ... 7
• 4) MOLM-14 xenograft model에서 CXCR4 억제제인 LY2510924와 FLT3 억제제인 AC220의 병합치료를 통해 AC220 단독치료에 비해 더 효과적인 항백혈병 효과가 있음을 증명함 ... 7
• 5) 면역기능이 정상인 쥐(B6)에서 CXCR4 억제제에 의한 정상혈액세포의 혈액내 변화 관찰을 통해 MOLM-14 xenograft 의 면역저하쥐(NSG)처럼 24시간째 치료 전 수준으로 돌아오는 transient effect를 재확인함 ... 8
• 6) MOLM-14 xenograft 실험을 통해 획득한 골수에서 백혈병세포를 분리한 후 RNA sequencing, PCR 분석을 통해 병합치료의 기전(RET, ADAMTS1)과 관련성이 있는 후보유전자를 발굴하였으며 TGF-β경로와 관련된 유전자(SMAD7, SKIL)와 KLF10 유전자는 병합유법 후의 내성 발생과 연관될 가능성을 확인하였음 ... 9
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 11
• 1) 급성골수성백혈병 표적치료제(FLT3 억제제)의 새로운 내성기전 규명 ... 11
• 2) 새로운 치료전략으로 CXCR4 억제제를 통한 표적치료제(FLT3 억제제) 치료 효과 개선 규명 ... 11
• 3) FLT3 억제제와 CXCR4 억제제 병합요법의 안전성 근거 확보 ... 11
• 4) FLT3 억제제와 CXCR4 억제제 병합요법의 작용기전 및 내성기전과 관련된 표적 유전체 후보를 발굴 ... 11
• 4. 참고문헌 ... 12
• 5. 연구성과 ... 12
• 대표적 연구실적 ... 13
• 끝페이지 ... 16