초록 ▼

연구개요
말기신부전의 가장 흔한 원인이 당뇨병성 신증이며, 이는 당뇨병의 증가와 더불어 증가하고 있으며, 이로 인한 의료비 등도 증가하고 있음. 현재 당뇨병성 신증 예방을 위하여 레닌-안지오텐신계 억제제를 사용하고 있으나, 예방과 치료에는 한계가 있어 새로운 치료제 개발이 절실함. 본 연구는 당뇨병성 신질환의 발생기전에 Fyn kinase 및 autophagy의 역할을 규명함으로써 당뇨병성 신질환의 새로운 치료표적물질을 발굴하고자 함. 이를 위해 Fyn kinase knockout 마우스 및 Fyn kinase 과발현 시스템을

연구개요
말기신부전의 가장 흔한 원인이 당뇨병성 신증이며, 이는 당뇨병의 증가와 더불어 증가하고 있으며, 이로 인한 의료비 등도 증가하고 있음. 현재 당뇨병성 신증 예방을 위하여 레닌-안지오텐신계 억제제를 사용하고 있으나, 예방과 치료에는 한계가 있어 새로운 치료제 개발이 절실함. 본 연구는 당뇨병성 신질환의 발생기전에 Fyn kinase 및 autophagy의 역할을 규명함으로써 당뇨병성 신질환의 새로운 치료표적물질을 발굴하고자 함. 이를 위해 Fyn kinase knockout 마우스 및 Fyn kinase 과발현 시스템을 다양한 당뇨병성 신질환 모델에 적용하여 Fyn kinase 제어가 당뇨병성 신질환의 발생에 미치는 영향을 조사하여 Fyn kinase가 당뇨병성 신질환의 치료 표적이 될 수 있음을 밝히고자 함.

연구 목표대비 연구결과
(1)신장 세포주와 Fyn KO을 이용하여 당뇨병성 신질환 발생기전에서 Fyn kinase의 역할 규명
- 신섬유화 모델, 당뇨병성 신질환 조건인 고지방식이, db/db 쥐의 콩팥에서 섬유화인자의 증가와 함께 Fyn 의 발현이 증가됨을 확인하였음
- 인간의 신섬유화 콩팥에서도 정상 조직에 비해 Fyn의 발현이 증가되어 있음을 확인함
- Fyn KO 쥐에서 대조군에 비해 신섬유화가 감소되고 신장세포주에 Fyn kinase억제제를 처리하였을 때 신섬유화가 감소되는 것을 확인함
(2) Fyn kinase 억제에 의한 신섬유화에 미치는 영향 및 기전 확인
- Fyn KO 쥐와 신장 세포주에 섬유화조건을 유발하였을 때, Fyn kinase 억제에 의해 신섬유화는 감소되었으나, Smad 3, AMPK의 변화는 관찰되지 않았음
- Fyn KO 쥐에서 UUO를 시행하였을 때 대조군에 비해 Stat3 의 발현이 감소하고 섬유화도 감소한 것을 확인하여 Fyn kinase 억제에 의한 신섬유화의 호전은 Stat3 이 관여하는 것으로 생각됨
- 또한, 염증반응이 감소하고, EGFR, Akt 의 변화가 감소하는 것을 확인하였음
(3) Fyn kinase 조절에 따른 자가포식현상과 신섬유화의 관련성
- Fyn KO 쥐에서 자가포식 현상이 증가됨을 확인하였고, Fyn kinase 억제제를 신장 세포주에 처리하였을 때, 자가포식 표지자인 LC3 II 의 발현이 증가하고, bafilomycin, chloroquine을 이용하여, autophagy 를 억제하였을 때, 감소되었던 PAI-1 발현이 다시 증가하는 것을 확인하였음
- Fyn 억제제를 db/db 쥐에 주입하였을 때, 신섬유화 인자가 감소되는 것을 확인하였음.
(4) 간섬유화조건에서도 Fyn 억제제에 의해 섬유화인자가 감소되는 것을 확인하였음.

연구개발결과의 중요성
- 이번 과제를 통해 FYN kinase 억제제가 신섬유화를 예방하는 것을 확인하여, 신섬유화의 치료제 개발에 새로운 표적 물질이 될 수 있음을 확인하였음.
- 또한, 최근 여러 연구에서 대사증후군의 하나인 비알콜성 지방간질환과 신섬유화의 기전에 공통적인 기전이 포함됨을 제시하고 있으며, 간세포주에서 Fyn kinase 억제제 사용시 섬유화인자가 완화되는 것을 확인하여, 신섬유화 뿐만 아니라 비알콜성 지방간질환의 섬유화를 예방과 관련한 기전연구에도 확대 적용할 수 있을 것으로 생각됨.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 가. 연구의 필요성 ... 4
• 나. 국.내외 연구동향 ... 5
• 다. 당뇨병성 신증의 병인과 연구 가설 ... 6
• 라. 연구 목표 및 내용 ... 8
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 9
• 1. 일측성 요관폐색증 신질환 모델에서 Fyn 발현확인 ... 9
• 2. 신장세포에서 Fyn, Lyn 의 발현에 따른 섬유화 인자의 변화 ... 9
• 3. Fyn Knockout mice에서 일측성 요관폐색증 모델을 이용하여 섬유화 발현 확인 ... 10
• 4. Fyn KO mice에서 신질환에 미치는 기전 규명 ... 10
• 6. 인간 신섬유화 조직에서 Fyn 발현 확인 ... 13
• 7. 당뇨병성 신질환 모델 (db/db mice, high fat diet) 에서 Fyn 발현 확인 ... 13
• 8. 당뇨병성 신질환 조건에서 autophagy 발현을 조사하고 fyn kinase 와 관련성에 대한 역할 규명 ... 14
• 9. 간섬유화 조건에서 Fyn kinase 억제제의 효과 확인 ... 15
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 16
• 4. 참고문헌 ... 17
• 5. 연구성과 ... 18
• 대표적 연구실적 ... 20
• 끝페이지 ... 35