[보고서]나노 기계학적 특성을 활용한 항암제 효력의 평가

박소연

나노 기계학적 특성을 활용한 항암제 효력의 평가
Nano-mechanobiological Method to Evaluate the Efficacy of Anti-Cancer Drug 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	계명대학교 KeiMyung University
연구책임자	박소연
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2018-11
과제시작연도	2017
주관부처	과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT
과제관리전문기관	한국연구재단 National Research Foundation of Korea
등록번호	TRKO201900025960
과제고유번호	1711059617
사업명	개인기초연구(미래부)
DB 구축일자	2020-09-05
키워드	항암제 효력 평가.원자힘현미경.주사전자현미경.단일세포-힘분광학.생체검사.유방암 동물모델.히알루론산.라미닌.콜라겐.

초록 ▼

□ 연구개요
유방암 치료제 효과의 평가는 거시적 종양 크기 측정과 표적항체검사, 호르몬수용체 검사 등의 유방암세포 자체의 특성 평가로 구성되어 있다. 난소암 및 전립선암에서 항암제 치료는 세포 유연성을 감소시키며 약제 내성 및 재발과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려졌으나, 유방암에 대한 연구는 미흡한 실정이다. 따라서 본 연구의 최종 목표는 원자힘현미경을 활용하여 약제내성 및 전이성과 관련된 유방암세포의 기계적 유연성 및 유방암세포와 세포기질의 상호작용의 변화를 이해하고, 이러한 변화를 주도하는 세포신호 전달체계를 조사함으로써 항암제 치료 효과를 평가하기 위한 나노 기계학을 기반으로 하는 새로운 정량적 방법론을 수립하는 것이다.

□ 연구 목표대비 연구결과
● (1차년도) 전이성과 약제 내성이 상이한 유방암세포주들의 물리적 운동성, 기계적 유연성, 세포골격계의 구조적 변화 및 관련 단백질 발현을 관찰하고, 이에 따른 결과를 국제학회에 4회 발표하였고, SCI 논문 2편 게재 완료되었다.
● (2차년도) 암세포의 기계적 특성을 정밀하게 정량화할 수 있는 수학적 모델을 개발하고, 이 결과를 국제학회에 4회 발표하였고, SCI 논문 1편, SCOPUS 논문 1편 게재 완료되었다.
● (3차년도) 2차년도에서 개발한 수학적 모델을 활용하여 광범위 전단응력 하에서 유방암세포의 기계적 물성을 약제민감성과 전이성에 따라 재평가하고, 이러한 변화를 일으키는 주된 세포내 전달 체계를 파악하여, 이 결과를 국제학회에 6회, 국내학회에 1회 발표하였고, SCI 논문 1편, Scopus 논문 1편을 게재 완료하였으며, 현재 1편의 SCI급 논문이 in print 예정되어 있다.

□ 연구개발결과의 중요성
(학문적 파급효과)
유방암세포주의 기계적 유연성, 조절된 기질하에서 세포-기질 부착성의 변화 및 세포사멸 기전의 활성화가 약제 민감성 및 전이성에 의해서 양극화 되어 있음을 확인하였으며, 이는 유방암의 정복 뿐만아니라 유방암에서 약제 내성의 발현과 전이를 촉진시키는 인자 및 이를 예방할 수 있는 치료기전에 대한 중요한 정보를 획득하였다고 판단된다.
(기술적 파급효과)
본 연구는 약학, 의학, 물리학, 생물학, 및 나노과학의 첨단 지식과 기술을 요구하는 과제로서 이러한 다양한 분야의 지식을 포괄적으로 습득한 미래지향적 연구 인력의 양성을 도모할 수 있었다.
(산업적 파급효과)
유방암은 조기 발견시 90% 이상 치료되지만 전이성, 재발성 유방암의 사망률은 상당히 높다. 본 연구 결과는 암전이 및 약재내성을 나타내는 유방암세포주의 극단적 차이점을 밝힘으로써 향후 전이성, 약제내성 유방암 치료의 전망을 높일 것으로 기대된다.

(출처 : 연구결과 요약문 3p)

목차 Contents

표지 ... 1
연구결과 요약문 ... 3
목차 ... 4
1. 연구개발과제의 개요 ... 5
가. 유방암에서 항암화학요법제의 선택 및 효력평가의 임상적 한계 ... 5
나. 종양미세환경(tumor microenvironment)의 중요성 ... 5
다. 나노바이오-기계학(nanobio-mechanics)에 근거한 정량적 평가지표의 활용 ... 5
라. 항암화학요법제에 의한 암세포의 기계적 물성변화 ... 5
2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
가. 1차년도 연구결과 (2015.11.1.~2016.10.31.) ... 6
나. 2차년도 연구결과 (2016.11.1.~2017.10.31.) ... 9
다. 3차년도 연구결과 (2017.11.1.~2018.10.31.) ... 11
3. 연구개발결과의 중요성 ... 14
가. 학문적 의의 ... 14
나. 기술적 의의 ... 14
다. 경제·산업적 파급효과 ... 14
4. 참고문헌 ... 15
5. 연구성과 ... 17
대표적 연구실적 ... 17
끝페이지 ... 32

표/그림 (17)

표 Cell viability measured by MTT assy using Doxorubicin. The drug-resistant breast cancer cells (MCF-7/ADR) showed about 10-fold decrease in the doxorubicin sensitivity. The tripple negative breast cancer cells (MDA-MB231) also showed the decrease in the doxorubicin sensitivity but was not significant compared to the MCF-7/ADR cells
표 The cell motility measured by wound healing assay of breast cancer cells. The MCF-7/ADR and MDA-MB231 cells showed the increase in the cell motility compared to MCF-7 cells
표 The protein expression of cell-cell (E-Cad and N-Cad) and cell-substrate (ILK-1 and vinculin) adhesion markers analyzed by Westernblot experiments. GAPDH was used as a loading control
표 Elastic constants, K with controlled trigger forces varying from 1000 to 20,000 pN. Over the range of applied trigger forces, the breast cancer cell lines display clear shift to the higher elastic constants in the order of MDA-MB231, MCF-7 and MCF-7/ADR
표 Fluorescent microscopic images of MDA-MB231 after the treatment of HDAC-inhibitor (JJH-6-33 provided by collaborator). The outgrowth of acetylated tubulin is distinctly visible at the treated cells. The merged images showed that this tubulins are grown beyond the perinuclear regions and might result in the increase in the mechanical heterogeneity
표 Distribution (A) and averages (B) of the elastic constants measured from the HDAC-inhibitor treated (Drug) and non-treated (Control) breast cancer cells using the traditional Hertz model assuming the mechanically homogeneous hemisphere. The error bars represents the standard errors of each group. On the contrary to the observations made from the fluorescent images (그림 5), the non-treated group showed the lower elastic moduli compared to the treated group. This contradictory may result from the fact that the mechanical analysis strongly assumes the mechanical homogeneity and excluded the data points showing the mechanical heterogeneity in the stress-driven direction
표 Fluorescence images of breast cancer cells showing actin filaments (green) and DAPI (blue) for nuclear counterstaining. The vertical slices corresponding to white lines are shown at the bottom and side of the images
표 f-δ curves acquired from a breast cancer cell with varying maximum applied forces from 3 nN to 20 nN. The conventional Hertz model fitting was applied for f-δ curve with the maximum applied force of 3 nN
표 (A) A typical hyperbolic fitting of δ3/2 vs D taken with the maximum applied force of 20 nN. The solid line represents the experimental data and the white dotted line is the hyperbolic fitting. The black and red dashed lines represent the Hertz model reconstructed by EC and EB from hyperbolic fittings. The fitting parameters, a, b, g, and e, are shown in the inset. (B) The same data plotted in the transformed coordinates X and Y
표 A hyperbolic fitting in the transformed coordinates X and Y with varying maximum applied forces
표 The representative force-distance curves obtained from AFM-indentation experiments. The experimental data (red lines) were well fitted by the Hertz model considering the asymptotic behavior. While the green lines were used to determine the elastic moduli of the cell cortex, the dashed blue lines represents the mechanical behavior of the cell body
표 The cell elastic moduli determined from the above f-d curves. It was confirmed that MCF-7/ADR cells were mechanically much stiffer than MCF-7 and MDA-MB231 cells. However, cell cortex showed no significant difference in the three cell lines
표 Young’s moduli of gels composed of 3%/0.05%, 7.5%/0.05%, 12%/0.6% in acrylamide/bis-acrylamide
표 Cell adhesion measured at 8h after cell seeding. MCF-7/ADR showed the highest cell-substrate adhesion index
표 Western blot analysis was performed to investigate the correlation between the FA molecules and the PI3K-Akt and FAK-Src signaling pathways
표 Choice of epoxy to fix the tissue sample on the glass substrate for the AFM measurements
표 Incompatible properties between the drug-resistant and the invasive breast cancer cells including mechanical compliances, cell-substrate adhesions, and inter-cellular signaling pathways mediated by vinculin

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