초록 ▼

□ 연구개요
비만과 제2형 당뇨병 등 만성대사질환에서 혈중 지방산의 증가와 지방외조직의 지방 축적은 말초조직에서 인슐린저항성을 악화시킬 뿐 아니라, 췌장베타세포의 기능부전을 초래할 수 있다. 따라서 과다한 지방축적에 따른 지방독성(lipotoxicity)을 해소하기 위한 연구들이 이루어져왔으며 최근에는 에너지 이용을 증가시키는 방법에 대해 연구가 활발히 이루어지고 있다. 연구자는 최근 일련의 사전 및 예비연구를 통해 SUMO specific protease2(SENP2)에 의한 peroxisome proliferator act

□ 연구개요
비만과 제2형 당뇨병 등 만성대사질환에서 혈중 지방산의 증가와 지방외조직의 지방 축적은 말초조직에서 인슐린저항성을 악화시킬 뿐 아니라, 췌장베타세포의 기능부전을 초래할 수 있다. 따라서 과다한 지방축적에 따른 지방독성(lipotoxicity)을 해소하기 위한 연구들이 이루어져왔으며 최근에는 에너지 이용을 증가시키는 방법에 대해 연구가 활발히 이루어지고 있다. 연구자는 최근 일련의 사전 및 예비연구를 통해 SUMO specific protease2(SENP2)에 의한 peroxisome proliferator activated receptor(PPAR) 등 지방산대사에 중요한 역할을 하는 전사인자들의 탈수모화(de-SUMOylation)가 과다한 지방축적에 반응하여 지방산산화를 증가시킬 수 있는 것을 확인하였다. 이에 근거하여 SENP2가 지방산대사의 새로운, 그리고 중요한 조절자로서의 역할을 할 것이라는 가설을 세웠다. 이를 확인하기 위해 지방산대사와 관련된 전사인자들의 수모화 조절을 통한 대사조절기전의 이해와 SENP2에 의한 지방독성 유발 인슐린저항성 및 인슐린 분비장애 개선효과 및 그 기전 등을 연구하고자 하였다.

□ 연구 목표대비 연구결과
연구목표1은 지방산과 leptin에 의한 SENP2의 조절 기전을 규명하는 것이었으며, 지방산중 palmitate가 SENP2발현을 농도, 시간 의존적으로 증가시키며, leptin의 경우 leptinR-STAT3-SENP2-PPAR경로가 활성화되어 결국 지방산 산화를 증가시키는 것을 확인하였다. 이 경로는 기존에 알려지지 않았던 경로로 렙틴 투여 시 초기(~15분)에는 AMPK 활성화되고, 12~24 시간 이후에는 SENP2를 통한 기전이 작동함을 새롭게 밝혔다 연구목표 2는 당뇨병과 비만 등 만성 대사질환에서 SENP2 발현이나 활성의 dysregulation이 있는지 확인하는 것으로 비만한 당뇨병 동물모델에서 간, 골격근 지방조직에서는 SENP2발현이 증가하나 췌장소도에서는 증가하지 않았다. 연구목표 3은 SENP2가 지방산공급이 증가된 상황에서 lipotoxicity에 의한 인슐린분비의 감소를 호전시킬 수 있는지를 규명하는 것으로 in vitro에서는 beta 세포주, in vivo로는 beta세포 특이 SENP2 KO 및 KI생쥐를 만들어 표현형을 분석하였다. NIT-1 췌도 베타세포에 palmitate를 처리하여 지방독성에 의한 인슐린 분비 기능 상실 및 세포사멸을 유도하고 SENP2를 과발현시키면 palmitate에 의한 세포독성으로부터 베타세포의 사멸이 유의하게 억제되며 palmitate에 의해 감소된 포도당자극에 의한 인슐린 분비도 거의 정상에 가깝게 회복시키는 것을 확인하였다. 한편 SENP2 KO생쥐에서는 고지방식이시 포도당 불내성이 악화되었고, 인슐린 분비감소, 프로인슐린의 증가, 베타세포의 미토콘드리아의 수와 형태의 변화, 기능저하 등이 관찰되었으며 SENP2 KI생쥐의 경우 이와 반대되는 현상을 관찰할 수 있었다.

□ 연구개발결과의 중요성
본 연구를 통해 에너지과다상태에서 증가되는 지방산과 렙틴이 SENP2의 발현을 증가시키는 기전을 규명하였다. 또한 비만한 당뇨병동물모델에서도 간, 근육, 지방 등의 대사활성조직에서 SENP2의 발현이 증가되어 지방독성에 대한 방어기전이 작동하고 있다고 판단된다. 또한 지방독성에 의한 베타세포의 사멸 및 인슐린 분비장애에 대한 SENP2의 보호역할을 확인하였다. 이 연구를 통해서 지금까지 잘 알려지지 않았던 SENP2를 통한 새로운 지방산 대사조절기전을 밝혔으며 SENP2가 지방독성을 동반하는 비만이나 제2형 당뇨병 등 만성 대사질환의 중요한 치료표적중의 하나가 되어 SENP2의 activator나 modulator등에 대한 연구가 활발해질 것으로 기대된다.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구개발의 필요성 ... 4
• 2) 연구 가설 및 최종목표 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 16
• 4. 참고문헌 ... 16
• 5. 연구성과 ... 17
• 대표적 연구실적 ... 17
• 끝페이지 ... 30