초록 ▼

□ 연구개요
● 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML)은 전체 성인 백혈병의 약 90%에 해당하는 질환임. FLT3의 변이는 대다수의 AML 환자에게서 발견되며, 새로운 약물 타겟으로 다양한 저해제의 연구가 진행 중임.
● 시스템 화학정보학(Systems chemo-informatics, SC-i)는 신약개발의 다양한 techniques을 통합하여 활용하는 선도물질 발굴 전략임.
● 기 발굴된 Thienopyrimidine 유도체로부터 SC-i 전략을 활용하여 선도물질의 최적화를 진행하고

□ 연구개요
● 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML)은 전체 성인 백혈병의 약 90%에 해당하는 질환임. FLT3의 변이는 대다수의 AML 환자에게서 발견되며, 새로운 약물 타겟으로 다양한 저해제의 연구가 진행 중임.
● 시스템 화학정보학(Systems chemo-informatics, SC-i)는 신약개발의 다양한 techniques을 통합하여 활용하는 선도물질 발굴 전략임.
● 기 발굴된 Thienopyrimidine 유도체로부터 SC-i 전략을 활용하여 선도물질의 최적화를 진행하고, 1-2 종의 신약후보물질을 도출하는 것을 목표로 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
● 시스템 화학정보학을 통해 화합물 데이터베이스를 구축하고 정리하여 추후 연구에 활용 가능한 시스템 구축
- 보유 중인 thienopyrimidine 유도체 화합물 라이브러리 100여종에 추가적으로 확보한 약 80여종의 신규 화합물을 추가하여 총 180 여종의 신규한 FLT3 선택적 전해제 화합물 라이브러리를 구축하였음. kinase panel assay 및 AML 관련 cell line 에 대한 in vitro biological data를 추가하여 FLT3-focused chemical library를 구축하였고, 추후 연구에 활용 가능하도록 하였음.
● FLT3 선택적 저해제인 thienopyrimidine 유도체의 작용기전을 연구하여, 이를 기반으로 개선된 저해활성을 갖는 신규한 저분자 화합물 라이브러리 구축
- Homology modeling을 이용하여 화합물의 binding mode를 예측하였고, 이를 신규 화합물의 디자인에 활용하였음. 신규 확보된 유도체의 FLT3 저해능을 평가하여 구조활성 상관관계(SAR)을 확보하였음.
● 유효화합물의 in vitro/in vivo 활성 및 물성 평가를 통한 새로운 기전의 FLT3 선택적 저해제 후보물질 1-2 종 도출
- 신규하게 확보된 유도체의 in vitro/in vivo 활성 및 물성 평가를 진행하였고, 이러한 데이터를 토대로 TPP에 적합한 화합물을 찾기 위한 연구를 진행하였음. 또한, 유효화합물의 낮은 용해도와 AML cell line에 대한 선택성의 개선을 위해 신규 골격에 대한 스크리닝 및 활성 평가를 진행 중임.

□ 연구개발결과의 중요성
● (학문적 중요성) FLT3는 AML의 주요한 타겟이지만, 아직까지 FLT3를 타겟으로 하는 약물의 개발은 진행되지 않았음. 또한 kinase 의 wild type 뿐 아니라 mutant를 함께 제어하는 약물의 개발은 학문적으로도 큰 의의를 가짐. 시스템 화학정보학에 기반을 둔 연구를 통해 구축된 화합물 라이브러리는, 추후 연구에 다양한 타겟에 대한 스크리닝 및 유효화합물 도출을 위해 활용 가능함.
● (경제.산업적 측면) AML에 활용가능한 효과적인 약물의 개발이 아직 이루어지지 않은 가운데, 이러한 연구를 통한 새로운 골격의 개발은, 약물 개발을 통해 국제적인 항암시장의 선두주자로 나아갈 수 있으며 국내외 제약산업 및 국가 경제에 막대한 부가가치를 창출할 것으로 기대됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 가. 연구개발의 필요성 ... 4
• 나. 연구의 목표 ... 4
• 다. 연구범위 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 가. FLT3 chemical library의 데이터베이스 시스템 구축 ... 4
• 나. In silico homology modeling을 활용한 binding mode 분석 ... 5
• 다. Pharmacophore를 이용한 추가 유도체 디자인 및 합성 ... 6
• 라. in silico physicochemical properties 예측 및 평가 ... 7
• 마. 유효화합물 선정 ... 7
• 바. 신규 골격 디자인 및 활성 평가 ... 7
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 8
• 4. 참고문헌 ... 8
• 5. 연구성과 ... 9
• 끝페이지 ... 9