초록 ▼

□ 연구개요
• 유비퀴틴화(ubiquitination)는 단백질분해, 단백질간의 결합, 세포신호전달, 세포 내 단백질 위치조절 등 세포에서 중요한 역할을 담당하며, 유비퀴틴 결합효소 (ubiqutin ligase)는 포유류에서 600여종이 존재하며 기질특이성을 가지고 있음
• 특정 유비퀴틴 결합효소의 표적단백질을 스크리닝하는 방법들 가운데 parallel adapter capture (PAC)이라고 명명된 프로테오믹스 (proteomics) 방법을 통해 본 연구자는 betaTrCP 유비퀴틴 결합효소의 표적단백질들을 동정하

□ 연구개요
• 유비퀴틴화(ubiquitination)는 단백질분해, 단백질간의 결합, 세포신호전달, 세포 내 단백질 위치조절 등 세포에서 중요한 역할을 담당하며, 유비퀴틴 결합효소 (ubiqutin ligase)는 포유류에서 600여종이 존재하며 기질특이성을 가지고 있음
• 특정 유비퀴틴 결합효소의 표적단백질을 스크리닝하는 방법들 가운데 parallel adapter capture (PAC)이라고 명명된 프로테오믹스 (proteomics) 방법을 통해 본 연구자는 betaTrCP 유비퀴틴 결합효소의 표적단백질들을 동정하는 연구를 독자적으로 수행하여 최근에 논문으로 발표한 바 있음 (Kim et al., 2015)
• betaTrCP에 의해 분해되는 수십 종의 표적단백질이 세포 내 주요 신호전달체계 조절에 필수적인 역할을 담당하고 있으나 이에 대한 연구는 주로 국외에서 활발히 진행되고 있으며 국내에서 매우 제한적으로 진행되고 있음
• 본 연구자가 PAC방법을 통해 동정한 betaTrCP의 신규 기질 단백질들 (FNIP1 STK3/4, HCFC1 등)을 규명하고 이의 기능을 밝히고자 함

□ 연구 목표대비 연구결과
• 세포 내 아미노산 농도를 감지하여 mTORC1의 lysosome에 위치 및 활성을 조절하는 것으로 알려진 FNIP1/2가 포도당 결핍환경에서 betaTrCP에 의해 분해되며 이것이 신장암세포의 대사스트레스 민감성을 결정하는 하나의 요소가 됨을 밝힘
• 과제신청 시 연구계획서에서 제안한 STK3/4와 HCFC1은 betaTrCP의 표적단백질 검증 실험에서 안정적이고 반복적인 결과가 나오지 않아 연구주제에서 제외함
• 대신, betaTrCP 표적단백질로 RASSF3와 TRIM9을 신규 추가함. 이 가운데, TRIM9이 교모세포종에서 autophagy 및 mTORC1의 신규 조절자임을 밝힘
• 최근 lysosome의 NPC1단백질을 통한 콜레스테롤 대사가 mTORC1 활성에 주요 역할을 한다는 연구결과가 보고됨 (Castellano et al., Science. 2017). 본 연구자는 도라지 추출물인 Platycodin D와 정신분열증 치료제인 Trifluoperazine이 lysosome NPC1에 의한 콜레스테롤의 대사를 저해함과 동시에 FNIP1/2의 안정성 및 mTORC1의 활성에 영향를 미쳐 교모세포종 성장을 저해하는 가능성의 결과를 도출함
• TRIM9은 뇌에 특이적 발현하는 유비퀴틴 결합효소로, BioID 기법을 이용하여 AHNAK을 신규 표적단백질로 발굴, TRIM9에 의한 AHNAK단백질 분해가 교모세포종에서 콜레스테롤 대사에 미치는 영향에 대한 연구를 수행중에 있음

□ 연구개발결과의 중요성
• 암세포에서 성장에 주요 역할을 하는 mTORC1의 활성조절의 신규기작 발굴은 암을 억제하는 신규 약재개발을 가능케 하는 매우 중요한 의미를 가짐
• 본 연구자는 포도당 결핍에 의한 AMPK활성화 및 lysosome의 NPC1에 의한 콜레스테롤 대사조절이 beta-TrCP에 의한 FNIP1/2 안정성에 의한 mTORC1활성에 영향을 미칠수 있는 신규 기작을 밝힘
• AMPK활성을 조절하는 metformin 및 lysosome 콜레스테롤 대사를 조절하는 Platycodin D와 Trifluoperazine이 각각 신장세포암 및 교모세포종을 표적으로 하는 신규 항암제로의 사용 가능성을 제시함

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 가. betaTrCP에 의한 FNIP1 분해를 통한 mTORC1 신규 활성 조절기전 연구 ... 5
• 나. 교모세포종 (Glioblastoma)에서 TRIM9의 기능연구 ... 6
• 다. FNIP1에 의한 mTORC1 및 autophagy 활성 조절 약제를 이용한 교모세포종 사멸 ... 7
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 9
• 4. 참고문헌 ... 9
• 5. 연구성과 ... 9
• 끝페이지 ... 10