보고서 정보
주관연구기관 |
전남대학교 Chonnam National University |
연구책임자 |
송주현
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2019-11 |
과제시작연도 |
2019 |
주관부처 |
과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT |
등록번호 |
TRKO202000000963 |
과제고유번호 |
1345303914 |
사업명 |
개인기초연구(교육부)(R&D) |
DB 구축일자 |
2020-05-30
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키워드 |
제3형 당뇨병.인슐린 저항성.아디포카인.당뇨성 치매.인지기능장애.대사물질.
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초록
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□ 연구개요
본 연구는 고령화에 따라 발병율이 늘어나는 “제3형 당뇨병”이라 불리우는 치매를 치료하기 위해, 다양한 위험인자들과의 연관성을 밝히고, 치매로 인한 인지능력장애 등을 개선시킬 수 있는 방법을 발굴하고, 탐색하고자 한다.
인슐린 저항성으로 인한 인지능력장애를 보이는 동물모델에 intranasal insulin treatment를 시도하여, 제3형 당뇨병동물모델의 인지능력장애의 개선을 확인하고자 한다.
궁극적으로 제3형 당뇨병 동물모델의 인지능력 개선을 확인하여, 아디포카인과 당대 사물등의 조절, 및 인슐린
□ 연구개요
본 연구는 고령화에 따라 발병율이 늘어나는 “제3형 당뇨병”이라 불리우는 치매를 치료하기 위해, 다양한 위험인자들과의 연관성을 밝히고, 치매로 인한 인지능력장애 등을 개선시킬 수 있는 방법을 발굴하고, 탐색하고자 한다.
인슐린 저항성으로 인한 인지능력장애를 보이는 동물모델에 intranasal insulin treatment를 시도하여, 제3형 당뇨병동물모델의 인지능력장애의 개선을 확인하고자 한다.
궁극적으로 제3형 당뇨병 동물모델의 인지능력 개선을 확인하여, 아디포카인과 당대 사물등의 조절, 및 인슐린 저항성의 완화를 통한 치매치료의 한 장을 여는 연구를 시행하고자 한다.
□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구진은 1차년도에는 당뇨로 인해 유발된 치매 동물모델 (High fat diet)에서 인지기능장애 등의 행동변화를 일으키는 중요한 대사후보물질을 스크리닝작업을 통해 탐색하고, 뇌 조직에서 다양한 분자(molecules) 변화와 인슐린저항성 (insulin resistance), 시냅스 (synapse)변화 및 adipokine의 변화 등을 확인하고자 한다. 또한, in vitro에서 high glucose condition, insulin resistance 조건에서 신경세포 (neuron), 신경아교세포 (glia cells)등의 세포사멸 (cell death), ER stress, 인슐린 저항성 (insulin resistance)등에 아디포카인 (adipokine) 및 당대사물질들이 미치는 영향을 확인하고자 한다. 제3형 당뇨병을 유발한 동물모델의 뇌조직에서 어떠한 Risk factor들이 정상군과 비교하여 유의한 차이를 보이는지 microarray와 RNA seqeuncing등의 분석을 통해 스크리닝하여 탐색할 것이다. 2차년도에 본 연구진은 1차년도에서 찾은 후보물질을 억제 또는 과발현 시킴으로서 in vitro 실험을 통해 구체적인 mechanisms을 규명하는 노력을 하고자 한다. in vitro에서 high glucose condition 조건 및 insulin resistance 조건내에서 신경세포 (neuron), 신경아교세포 (glia cells)등의 세포사멸 (cell death), ER stress, 인슐린 저항성 (insulin resistance)등에 당뇨로 인해 큰 변화를 보이는 아디포카인 (adipokine)을 찾고, RAGE같은 당대사 산물들이 미치는 영향을 확인하고 관련 mechanism을 규명하고자 한다. 3차년도에는 in vitro에서 확인한 adipocytokine중 중점적으로 제3형 당뇨병에 효과를 규명한 adipocytokine의 si RNA를 in vivo 당뇨성치매동물모델 (high fat diet induced dementia mouse model)에 피하 (subcutaneous)로 systemic하게 주입한 후 대조군 (normal control group)과의 혈액(blood) 과 뇌 (brain)에서 adipokine의 양, 인지장애변화, 인슐린저항성 (insulin resistance)의 변화 정도를 확인하고자 한다. 또한, 당대사산물의 antagonist를 처리함으로서 당대사산물의 발현억제가 미치는 영향을 확인하고, 인슐린저항성을 완화시키기 위해 intranasal로 insulin을 투입하여 관련 mechanisms을 찾고자 한다. 이렇게 3차년도에 걸친 연구를 통해 제3형 당뇨병에서 adipocytokine, 인슐린저항성, 및 당대사산물의 조절이 인지능력장애 완화에 어떠한 효과를 나타내는지 확인하고, mechanism을 규명하여 추후 제3형 당뇨병의 치료와 예방대책 마련의 기초 자료로서 의미 있는 결과를 제시하고자 한다.
본 2차년도에는 기존의 당뇨성치매마우스에서의 다양한 중추신경계변화와 대사체 변화를 인간모델에서 스크리닝을 하는 방향으로 좀 더 임상적인 접근을 시도하였으며, LncRNA.cirRNA, mRNA, miRNA level에 당뇨성 치매 마우스 모델 뇌조직에서의 변화를 대사체 관련 유전자와 함께 분석하여 target gene들을 분석했으며, 5xfad 치매마우스 모델을 사용하여 치매모델에서 일어나는 cell signaling과 전기생리학적 인지능력 변화등을 연구하고자 하였다.
-1차년도 결과-
본 연구진은 1차년도 목표인 당뇨로 인해 유발된 치매 동물모델 (High fat diet)과 제2형 당뇨병 환자에게서 인지기능장애 등의 행동변화를 일으키는 중요한 대사후보 물질을 스크리닝작업을 통해 탐색하고, 뇌 조직에서 다양한 분자(molecules) 변화와 인슐린저항성 (insulin resistance), 시냅스 (synapse)변화 및 adipokine의 변화 등을 확인하고자 하였다. 또한, in vitro에서 high glucose condition, insulin resistance 조건에서 신경세포 (neuron), 신경아교세포 (glia cells)등의 세포사멸 (cell death), ER stress, 인슐린 저항성 (insulin resistance)등에 아디포카인 (adipokine) 및 당대사물질들이 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 제3형 당뇨병을 유발한 동물모델의 뇌조직에서 어떠한 Risk factor들이 정상군과 비교하여 유의한 차이를 보이는지 microarray와 RNA seqeuncing등의 분석을 통해 스크리닝하여 탐색하였다.
-2차년도 결과-
본 2차년도에는 기존의 당뇨성 치매 마우스 모델 에서의 다양한 중추신경계변화와 대사체 변화를 인간모델에서 스크리닝을 하는 방향으로 좀 더 임상적인 접근을 시도하였으며, LncRNA.cirRNA, mRNA, miRNA level에 당뇨성 치매 마우스 모델 뇌조직에서의 변화를 대사체관련 유전자와 함께 분석하였으며, 5xfad 치매마우스 모델을 사용하여 치매모델에서 일어나는 cell signaling과 전기생리학적 인지능력 변화등을 연구하고자 하였다. 전기생리학적 실험기법을 통해 치매쥐의 인지능력 변화등의 대조군 실험을 세팅하였으며, 다음 3차년도에 아디포사이트 등에 의한 치매쥐의 인지기억능력의 변화를 전기생리학적으로 long term potneitation (LTP)를 측정함으로서 확인하고자 하였다. 이전 논문들은 high fat diet mouse 뇌 조직에서 protein coding genes들에 대해 연구한 바 있으나, non-coding RNAs 인 lncRNAs and circRNAs에 대한 연구는 진행되지 않고 있다. 우리는 high fat diet 마우스 뇌 조직 (cortex)에서 다양한 lncRNA, cirRNA 의 패턴을 RNA sequencing 분석을 통해 확인하고, 정상 마우스 뇌조직 (cortex)와 비교하였다.우리는 시냅스, 뉴로제네시스, 칼슘 시그널링 과 관련된 non coding RNA 의 변화가 다음과 같이 보여졌다.
□ 연구개발결과의 중요성
최근 빠르게 진행되고 있는 우리 사회의 고령화는 대표적인 노인성 질환인 치매의 급속한 증가와 이로 인한 엄청난 사회적 부담을 예고하고 있다. 또한 현재 전 세계적으로 치매치료제시장이 약 1000억 달러를 넘는 것으로 추정되며, 갈수록 커지는 시장이지만 아직 적절한 치료제가 개발되지 않은 실정이다. 또한 질병 자체의 파괴성 때문에 환자 및 그 가족이 피해를 입고 있는 사회적 손실비용은 미국의 경우 약 천억 달러, 약 94조원으로 추정되고 있다. 치매 노인 환자의 급증과 이로 인한 사회적 부담의 증가가 우리나라 보건의료계의 큰 현안 중의 하나로 대두됨에 따라 증가하는 치매 환자의 효율적 치료를 위한 원인 규명 및 예방과 대책안을 마련하기에 시급한 시점이다. 제3형 당뇨병은 현대 고령화 사회에서 크게 이슈가 되고 있는 질환으로, 제3형 당뇨병은 기존에 대사증후군이라고 분류되었던 제2형 당뇨병, 비만 등과 연관성이 깊으며, 최근 이러한 질환에서 발견되는 공통점을 제3형 당뇨병이 보임으로서 연관성과 메커니즘 연구의 중요성이 대두되고 있다. 동물실험 및 임상실험의 결과들로 미루어 보아 이는 대사체의 변화와 제2형 당뇨병으로 발생되는 염증반응과 인슐린저항성이 중요한 위험인자로 작용할 것이라고 사료되는바, 본 연구에서 이들의 연관성을 밝히고자 한다.
본 연구진은 제3형 당뇨병이라 불리우는 치매의 증상을 치료하고 예방할 수 있는 방법을 모색하기 위하여, 기존의 뇌질환으로만 분류되어 연구된 치매를 당대사체와 지방세포에서 분비되는 물질인 아디포카인들의 연관성과 메커니즘을 찾고, 제3형 당뇨병의 큰 특징인 뇌조직내 인슐린저항성의 완화를 위한 전략을 탐색하고 조절함으로서 치매증상완화를 기대해보고자 한다. 본 연구진은 제3형 당뇨병이라 불리우는 치매의 증상을 치료하고 예방하기 위해 기존의 연구방법인 뇌조직 내의 변화만을 관찰하는 것이 아닌, 대사에 의한 비정상적인 대사물질이 뇌조직활성도 및 인지기능장애에 직접적인 영향을 미치는지 구체적인 메커니즘을 밝히고자 하며, 대사물질중 가장 관련성이 깊은 후보물질을 찾고, 세포실험과 동물실험을 통해 이 후보물질의 조절이 제3형 당뇨병을 예방하고 치료할 수 있는지를 확인하고 관찰하고자 한다. 이는, 당뇨와 같은 대사질환이 뇌조직에도 직접적인 영향을 준다는 것을 보여주는 중요한 연구가 될 것이며, 후보물질들의 탐색을 통해, 새로운 치매치료 및 예방책을 제시하기 위한 자료로 쓰여 질 것으로 사료되는 바이다. 본 연구진은 제3형 당뇨병으로 인한 치료법을 기존의 뇌조직내에서의 연구에서 벗어나 비정상적인 대사물질의 조절 및 아디포카인분비의 억제 및 촉진, 또한, 인슐린 저항성의 완화와 같은 새로운 방법을 제시함으로서 참신하고 의미있는 결과를 제시할 수 있다고 사료되는 바이다.
(출처 : 연구결과 요약문 3p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 연구결과 요약문 ... 3
- 목차 ... 6
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
- 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
- 가. 1차년도 결과 ... 7
- 나. 2차년도 결과 ... 21
- 다. 3차년도 결과 ... 26
- 3. 연구개발결과의 중요성 ... 32
- 4. 참고문헌 ... 32
- 5. 연구성과 ... 32
- 끝페이지 ... 35
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