초록 ▼

□ 연구개요
본 연구팀은 선행연구를 통해 고아핵수용체 중 하나인 NR4A1의 새로운 타겟 유전자로 β-catenin과 Kras를 발견하였으며, 이들 두 유전자는 대장암의 발생과 진행에 결정적인 역할을 하는 대표적인 종양인자로 알려져 있다. 따라서 천연물 유래 저분자 화합물 library를 이용하여 암 치료의 새로운 표적으로 떠오른 핵수용체 NR4A1에 대한 저해제를 발굴하고 이들 저해제들로부터 β-catenin과 Kras를 이중표적하는 대장암 치료용 천연 식의약 소재를 개발하고자 하였으며, 최종적으로 본 연구과제 수행을 통해

□ 연구개요
본 연구팀은 선행연구를 통해 고아핵수용체 중 하나인 NR4A1의 새로운 타겟 유전자로 β-catenin과 Kras를 발견하였으며, 이들 두 유전자는 대장암의 발생과 진행에 결정적인 역할을 하는 대표적인 종양인자로 알려져 있다. 따라서 천연물 유래 저분자 화합물 library를 이용하여 암 치료의 새로운 표적으로 떠오른 핵수용체 NR4A1에 대한 저해제를 발굴하고 이들 저해제들로부터 β-catenin과 Kras를 이중표적하는 대장암 치료용 천연 식의약 소재를 개발하고자 하였으며, 최종적으로 본 연구과제 수행을 통해 얻은 결과들은 아래와 같다.

□ 연구 목표대비 연구결과
당초 계획했던 목표들을 모두 달성하였으며, 구체적인 연구결과들은 아래와 같다.
• 천연물(한약재) 유래 저분자 화합물 library를 대상으로 NR4A1 저해활성 스크리닝(Gal4-NR4A1 chimeras 및 3xNBRE-luciferase reporter constructs 활용)을 완료하였으며, 저해 활성이 우수한 물질들 중 β-catenin과 Kras를 이중표적하는 2종(Com3와 Com6)의 물질을 최종적으로 선발함.
• 선발된 이중표적물질 2종을 대상으로 인간유래 대장암 세포주(RKO, SW480 및 LoVo)에 대한 성장 억제 효과 검증을 완료함.
• NR4A1이 β-catenin과 Kras의 전사조절에 미치는 영향은 그다지 크지 않은 반면 proteosome 의존적인 단백질 분해를 조절함으로써 이 두 단백질의 안정성에 더 큰 영향을 미치는 것으로 확인됨. 이와 같이 NR4A1에 의한 β-catenin과 Kras의 조절기전을 규명함으로써 대장암 성장 및 전이를 제어할 수 있는 새로운 분자 표적으로서의 가능성을 확인함.
• 무흉선 누드마우스(nu/nu)를 이용한 대장암 모델에서 2주간 Com6 (50 mg/kg/day)을 경구 투여 한 동물의 경우 대조군 대비 유의적인 종양 성장 억제 효과가 관찰되었으며, 종양 조직을 이용한 단백질 발현 검사를 통해 NR4A1 의존적 항암 기전을 추가적으로 확인함.
• 동일 모델을 대상으로 혈액 생화학적 분석 및 병리조직학적 검사를 통해 반복투여(2주와 7주)에 따른 Com6의 안전성(일반 독성)을 평가한 결과, 무처리 대조군에 비해 특별한 독성소견이 발견되지 않음.

□ 연구개발결과의 중요성
본 연구는 NR4A1에 의한 β-catenin과 Kras의 조절 기전을 확인함과 동시에 천연물 소재 라이브러리로부터 선발된 NR4A1 저해제들로부터 대장암에 대해 항암 활성을 나타내는 β-catenin과 Kras의 이중표적 화합물을 최종적으로 발굴했다는 점에서 그 의의가 크다. 또한 β-catenin과 Kras를 이중표적하는 화합물의 발굴은 천연물 유래의 대장암 치료 후보물질 개발에 있어서 국제적으로 한발 앞선 경쟁력 확보에 큰 보탬이 될 것으로 기대되며, 새로운 항암 표적 발굴에 관한 국내 연구의 활성화와 천연물 신약 산업의 발전에도 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 9
• 4. 참고문헌 ... 9
• 5. 연구성과 ... 10
• 끝페이지 ... 12