초록 ▼

GRK5 조절을 통한 글로벌 경쟁력을 가진 심부전 치료제 후보물질 개발
• 의약화학/분자설계연구: 유효/선도물질 (F3-2)을 기반으로 한 유도체 합성, 구조-활성 상관성 연구, pharmacophore 분석
• 약효평가 연구: GRK5 효소 억제효과, 세포기반 억제효과 평가, in vivo 심부전 동물모델을 통한 후보물질 평가, 비교약물과의 약리학적 차별성연구
• 약리기전연구: Neonatal cardiomyocyte를 활용한 약물 기전연구, 세포비대 관련 신호전달 연구
• PK, 약물성 연구: Metabol

GRK5 조절을 통한 글로벌 경쟁력을 가진 심부전 치료제 후보물질 개발
• 의약화학/분자설계연구: 유효/선도물질 (F3-2)을 기반으로 한 유도체 합성, 구조-활성 상관성 연구, pharmacophore 분석
• 약효평가 연구: GRK5 효소 억제효과, 세포기반 억제효과 평가, in vivo 심부전 동물모델을 통한 후보물질 평가, 비교약물과의 약리학적 차별성연구
• 약리기전연구: Neonatal cardiomyocyte를 활용한 약물 기전연구, 세포비대 관련 신호전달 연구
• PK, 약물성 연구: Metabolic stability, plasma protein binding, solubility, stability, permeability 등에 미치는 영향. 흰쥐에 정맥 및 경구 투여를 통한 in vivo PK profile 측정
• 독성연구: CYP450, patch clamp hERG assay, cytotoxicity, acute toxicity, 혈압변화 등 평가
• 대량합성법 연구 및 공정연구: 대량합성 공정연구, 장기 심부전 동물모델의 생체내 유효성 검증에 필요한 대량합성, non-GLP 독성실험용 대량합성, back-up 화합물 연구, 투여방법 연구
• 상기와 같이 유효/선도물질을 기반으로 한 유도체 합성 등의 최적화 과정을 거쳐, 혈압에 영향을 미치지 않으며, 독성 및 PK profile이 우수한 후보물질 개발
• 기술이전 또는 비임상시험 진입이 가능한 글로벌 경쟁력을 가진 신약후보물질 도출

(출처 : 요약서 3p)

Abstract ▼

Ⅳ. Results
○ Study of Medicinal Chemistry/Molecular design
• 7 new scaffold design derived and total 351 derivatives synthesized
○ Study of Efficacy Evaluation and Mechanism of Action
• Screening of compound from GRK5 inhibition assay (<0.05 μM), and cell-based functional efficacy (<0.1

Ⅳ. Results
○ Study of Medicinal Chemistry/Molecular design
• 7 new scaffold design derived and total 351 derivatives synthesized
○ Study of Efficacy Evaluation and Mechanism of Action
• Screening of compound from GRK5 inhibition assay (<0.05 μM), and cell-based functional efficacy (<0.1 μM)
• Verification of cardioprotective effects of GRK5 inhibitors on various heart failure models (TAC model, MI-induced model)
• Investigation of inhibitory effects of GRK5 inhibitors on HDAC5 phosphorylation and cellular hypertrophy in neonatal rat cardiomyocytes
• Evaluation of drug-induced hypotension
○ Study of Pharmacokinetics
• Screening and verification of drug candidates by comprehensive examination of metabolism and pharmacokinetics
○ Study of Toxicity
• Evaluation of safety profile of drug candidates by comprehensive assessment of toxicity (hERG, CYP450, Cytotoxicity, Acute toxicity, selectivity etc)
○ Study of Physico-Chemical Property
• Evaluation of physico-chemical property of drug candidates by measurement of pKa, Log P, stability, permeability, equilibrium solubility, etc.

(출처 : SUMMARY 8p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요 약 문 ... 4
• S U M M A R Y ... 7
• CONTENTS ... 10
• 목차 ... 12
• 제 1 장 연구 개발 과제의 개요 ... 14
• 제 1 절 기술적 측면 ... 15
• 제 2 절 경제·산업적 측면 ... 25
• 제 3 절 사회·문화적 측면 ... 28
• 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 31
• 제 1 절 GRK5 및 관련 저해제 연구기술개발 현황 ... 31
• 1. 특허현황 ... 31
• 2. 논문현황 ... 33
• 3. GRK5 저해제의 응용 ... 35
• 4. GRK5 저해제 관련 연구개발 현황 ... 35
• 5. 글로벌 R&D pipeline에서 다양한 형태의 경쟁 물질 대비 비교우위 ... 35
• 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 37
• 제 1 절 연구개발 수행 방법 ... 37
• 1. 의약화학/분자설계 ... 39
• 2. 약효 평가 ... 41
• 3. 약리기전 연구 ... 45
• 4. PK, 약물성 연구 ... 46
• 5. 독성 평가 ... 48
• 6. 대량합성법 연구 및 공정연구 ... 49
• 제 2 절 연구개발 수행 결과 ... 51
• 1. 의약화학/분자설계 연구 ... 54
• 2. 약효평가 연구 ... 64
• 3. 약리기전 연구 ... 84
• 4. PK, 약물성 연구 ... 87
• 5. 독성 연구 ... 98
• 6. 대량합성 연구 및 공정연구 ... 115
• 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 136
• 제 1 절 연구목표 및 내용 ... 136
• 1. 최종 및 단계별 목표 설정 ... 136
• 2. 글로벌 목표방향 ... 136
• 3. 목표 약품 특성 (Target Product Profile) ... 137
• 제 2 절 연도별 연구목표 ... 138
• 제 3 절 평가착안점에 입각한 연구개발목표의 달성도 ... 140
• 제 4 절 관련 분야의 기술발전 기여도 ... 143
• 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 144
• 제 1 절 다른 연구에의 응용 및 기업화 추진방안 ... 144
• 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 145
• 제 1 절 해외 과학 기술 정보 ... 145
• 제 2 절 국내 과학 기술 정보 ... 146
• 제 7 장 연구시설⋅장비 현황 ... 146
• 제 1 절 연구시설 및 장비현황 ... 146
• 제 8 장 참고문헌 ... 147
• 끝페이지 ... 149