보고서 정보
주관연구기관 |
고려대학교 Korea University |
연구책임자 |
황광연
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2019-08 |
과제시작연도 |
2019 |
주관부처 |
과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT |
등록번호 |
TRKO202000003585 |
과제고유번호 |
1711092953 |
사업명 |
글로벌프론티어지원(R&D) |
DB 구축일자 |
2020-07-29
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키워드 |
아미노아실 전사합성 효소.3차원 구조.류신 전사합성효소.표적복합체구조.구조기반신약 디자인.Aminoacyl-tRNA Synthetase.3D structure.Leucyl-tRNA synthetase.Target-complex structure.Structure-based Drug Design.
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초록
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□ 연구의 목적 및 내용
1. 연구의 목적
가. 구조가 규명되지 않고 있는 ARS 단백질들 (Pro-ARS, Arg-ARS, Cys-ARS, Ile-ARS, Leu-ARS)을 표적으로 하여 단백질들을 대량 생산하고, 이를 활용하여 3차원 구조 연구 및 생화학적 연구
나. 신약개발에 이용할 수 있는 표적들 또는 확보한 구조를 활용하여 신약 후보 물질 발굴과 화합물 최적화 연구를 위한 구조기반 신약디자인 연구
다. 구체적인 세부 연구목표는 (1) 표적 단백질 대량 생산 (2) 표적 단백질 구조 규명 (3) 구조 기
□ 연구의 목적 및 내용
1. 연구의 목적
가. 구조가 규명되지 않고 있는 ARS 단백질들 (Pro-ARS, Arg-ARS, Cys-ARS, Ile-ARS, Leu-ARS)을 표적으로 하여 단백질들을 대량 생산하고, 이를 활용하여 3차원 구조 연구 및 생화학적 연구
나. 신약개발에 이용할 수 있는 표적들 또는 확보한 구조를 활용하여 신약 후보 물질 발굴과 화합물 최적화 연구를 위한 구조기반 신약디자인 연구
다. 구체적인 세부 연구목표는 (1) 표적 단백질 대량 생산 (2) 표적 단백질 구조 규명 (3) 구조 기반 신약 디자인 복합체 구조 규명
2. 연구의 내용
가. 표적 ARS 단백질들의 대량생산
(1) 안정적인 단백질 수용화,정제, 대량 생산용 벡터 확보
(2) 6종 이상의 안정적인 ARS단백질 대량 생산
나. ArgARS 단백질의 3차원 구조 규명
(1) ArgARS 구조 위상 문제 해결
(2) 복합체 구조 확보
다. ProARS 단백질의 복합체 구조 활용
(1) 확보된 3차원 구조 활용
(2) HF, FF 화합물 활용 복합체 구조 확보
라. MSC 단백질 대량 생산
(1) 확보된 단백질들(ARSs중심)과 AIMP1,2,3의 결합부위 확인
(2) 대량생산용 벡터 제작 ; Co-발현 벡터 활용 제작
마. LeuARS 단백질의 3차원 구조 규명
(1) LeuARS 단백질 정제, 결정화 최적화 조건 확립
(2) 복합체 구조 확보
(3) LeuARS 생화학 연구를 위해 돌연변이 생산 및 후보물질과 binding test
□ 연구개발성과
◆ PRS + 대웅화합물 3종 구조 규명 완료, 분석
PRS + HF + proline : 논문 출간 완료
(Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2013 Oct 1; IF 14.103 )
◆ RRS + canavanine, 구조 규명 완료, 분석, 논문 출간 완료
(FEBS Letters : 2014, May 22; IF 3.519)
◆ MSC ( Q+R+AIMP1 ) with postech, 구조 규명 완료, 분석, 논문 출간 완료
(PNAS 2014. Oct 21; IF 9.58)
◆ QRS 구조 규명 완료, 분석, 논문 완성
◆ LRS 구조 규명 완료, 분석, 논문 완성
◆ (기타) 논문 3편 (Nucleic Acid Research, IF 9.202, Sci Rep 2017 , IF 5.578, Cell Chemical Biology 2018, IF 6.76)
□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
◆ ARS 단백질의 구조를 바탕으로 구조 기반 신약디자인 활용하여 ARS을 타겟으로 하는 후보 물질 도출이 기대됨.
◆ MSC 결합 구조를 통하여 단백질-단백질 상호작용을 표적으로 하는 신약 R&D 프로그램 도출.
◆ mTOR pathway에서의 LARS의 역할과 메커니즘을 구조적으로 규명하고 관련 원천기술을 특허로 하는 신약 프로그램을 선점.
◆ 신규 표적을 발굴하고 관련 산업의 후보물질 발굴의 파이프라인 구축을 통한 부가가치 창출이 기대됨.
(출처 : 요약문 4p)
Abstract
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□ Purpose & Contents
The aims of this study
1. three-dimensional structures and characterization of the biochemical properties of single aminoacyl-tRNA synthetases from human (Pro-ARS, Arg-ARS, Cys-ARS, Ile-ARS, Leu-ARS)
2. Structure-based Drug Design: new drug development and lead optimiza
□ Purpose & Contents
The aims of this study
1. three-dimensional structures and characterization of the biochemical properties of single aminoacyl-tRNA synthetases from human (Pro-ARS, Arg-ARS, Cys-ARS, Ile-ARS, Leu-ARS)
2. Structure-based Drug Design: new drug development and lead optimization research using revealed 3D structure
3. The detailed aims are as follows: 1) Overproduction of target proteins (PRS, RRS, CRS. QRS, IRS, LRS) 2) Structural analysis of the target proteins 3) Complex structure determination and drug design by structure-based
Contents of this study
(1) Overproduction of target ARS proteins
◆ Solublization, purification, vector production for providing the stable proteins
◆ Overproduction stable ARS proteins more than 6 ARSs
(2) Structure determination of ArgARS
◆ Solving the Phase problem of ArgARS
◆ Complex structure of ArgARS
(3) Stucture-based drug design for ProARS
◆ Complex of ProARS with candidate or lead compounds
◆ Complex of ProARS with HF, FF compounds
(4) Overproduction of MSC proteins
◆ Identifying the binding sites with AIMP1,2,3
◆ Construct with co-expression for MSC proteins
(5) Structure determination of LeuARS
◆ Complex structure of LeuARS
◆ Complex of LeuARS with candidate or lead compounds
◆ Biochemical studies for LeuARS
□ Results
◆ Completion and analysis of PRS + 3 compounds structure
(PRS + HF + proline)
(Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2013 Oct 1; IF 14.103)
◆ RRS + canavanine, completion of structural analysis, analysis, completed publication of papers (FEBS Letters: 2014, May 22; IF 3.519)
◆ MSC (Q + R + AIMP1) with postech, completion of structural analysis, analysis and publication of paper (PNAS 2014. Oct 21; IF 9.58)
◆ Completion of QRS structure, analysis, and completion of paper
◆ Completion of LRS structure, analysis, completion of paper
◆ 3 research papers (Nucleic Acid Research, IF 9.202, Sci Rep 2017 , IF 5.578, Cell Chemical Biology 2018, IF 6.76 )
□ Expected Contribution
◆ The deduction of candidate compound targeting ARS based on the 3D structure of ARS
◆ The deduction of new drug R&D program targeting protein-protein interaction based on the complex structure of MSC
◆ The domination of new drug program through patent of basic technology and investigation of role of hcLeuARS in mTOR pathway in terms of X-ray crystallography
◆ New target for drug development and creation of added value through pipeline construction of candidate compound
(출처 : SUMMARY 5p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제 출 문 ... 2
- 보고서 요약서 ... 3
- 요약문 ... 4
- SUMMARY ... 5
- 목차 ... 6
- 제1장 연구개발과제의 개요 ... 7
- 1. 연구개발 목적 ... 7
- 2. 연구개발의 필요성 ... 7
- 3. 연구개발 범위 ... 9
- 제2장. 연구수행내용 및 성과 ... 10
- 1. 연구 수행 내용 ... 10
- 2. 연구 성과 ... 12
- 제3장. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 22
- 1. 목표 ... 22
- 2. 목표 달성여부 ... 22
- 3. 관련분야 기여도 ... 22
- 4. 목표 미달성 시 원인(사유) 및 차후대책(후속연구의 필요성 등) ... 22
- 제4장. 연구개발성과의 활용 계획 등 ... 23
- 제5장. 연구개발성과의 보안등급 ... 24
- 제6장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 24
- 제7장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전 조치 이행 실적 ... 25
- 제8장. 연구개발과제의 대표 연구 실적 ... 25
- 제9장. 기타 사항 ... 26
- 제10장. 참고문헌 ... 26
- 끝페이지 ... 27
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