초록 ▼

본 연구에서는 퇴행성 뇌질환인 치매 동물모델에서 오스모틴, 안토시아닌을 뇌기능조절물질로 이용하고, 또한 나노담체에 적용하여 신경세포보호 기작 및 알츠하이머 질환 치료/개선 효능을 밝힘으로써 뇌기능조절물질로 활용하고자 하였다. 식물세포에서 오스모틴은 pho36라고 하는 수용체에 결합, 생체내의 신호전달 경로를 활성화하여 지방대사기능을 조절한다. 그런데 오스모틴은 동물세포의 adiponectin 단백질과, pho36는 adiponectin 수용체와 구조가 매우 흡사하다. 동물세포에서 adiponectin이adiponectin의 수용체에

본 연구에서는 퇴행성 뇌질환인 치매 동물모델에서 오스모틴, 안토시아닌을 뇌기능조절물질로 이용하고, 또한 나노담체에 적용하여 신경세포보호 기작 및 알츠하이머 질환 치료/개선 효능을 밝힘으로써 뇌기능조절물질로 활용하고자 하였다. 식물세포에서 오스모틴은 pho36라고 하는 수용체에 결합, 생체내의 신호전달 경로를 활성화하여 지방대사기능을 조절한다. 그런데 오스모틴은 동물세포의 adiponectin 단백질과, pho36는 adiponectin 수용체와 구조가 매우 흡사하다. 동물세포에서 adiponectin이adiponectin의 수용체에 결합하면 AMPK를 활성화하여 지방산의 산화와 당흡수를 조절할 뿐 만 아니라, 최근 kainic acid 및 ischemic injury를 통해 유도된 신경세포 사멸을 억제, 신경세포 보호기작이 보고된 바 있다. 또한 안토시아닌도 뇌 속의 활성 산소를 제거한다. 따라서, 본 연구에서는 오스모틴, 안토시아닌의 분리 및 정제하였고 알츠하이머 표적인자 발굴 및 알츠하이머 동물모델 2종을 구축 하였으며 알코올성 및 뇌퇴행, 알츠하이머에서 병리, 분자적 검증(Aβ, BACE-1, p-tau, AMPK-p 등)을 확인하였다. 또한 기억력 및 인지기능 개선을 전기생리학적, Morris water maze test 등을 통해 확인하였다. 본 과제 관련 단독사사 된 책임교신저자 SCI 논문 40 여편, 미국특허 등록 2건 포함하여 국내외 특허 출원 및 등록 80여건, 현 과기정통부 국가연구개발과제 우수성과 100선 선정. “오스모틴을 이용한 치매 치료제 기술개발” 로 ㈜한국파마와 기술이전 및 기술이전 실시 계약(기술 실시계약 단일 1건으로 계약금 20억원, 경상기술료 총 매출액의 6%, 선급금 5억원)을 하였다. 이 기술이전 성과로 과기정통부 R&D 성과대전 때 “기술사업화를 통하여 과학기술 및 국가경제 발전에 기여한 공로” 로 장관 표창상을 수여 하였으며 또한 R&D 우수성과 4선에 선정되었다. 본 기술이전 관련 기술은 미국특허 등록되었으며, Mol. Psychiatry(인용 지수 15.147, JCR 상위 1%, 단독사사)에 ‘17.3월 게재 되었다. 기술이전 관련 연구 내용은 ’17. 9월에 미국 출판사에 본인이 저자로 textbook으로 출판되었다. 본 과제 연구성과와 관련하여 KBS1 9시 뉴스에 헤드라인 뉴스로 집중보도 되었다. 15명의 박사 학위생을 배출하였으며 현재 신진연구인력, 20여명의 대학원생을 지도하고 있음.
뇌부위 표적 약물전달을 위한 자성체 나노입자 원격제어 시스템 개발과 관련하여. SCI 논문 20여편, 국내 및 국제 특허 출원 및 등록 16건을 사사하였고 특허청장상을 수상하였다. 자성체 나노입자 구동이 가능한 3축 전자기 구동 시스템 개발 및 평가실험에서 개발된 전자기 구동기의 경우 30mm의 작업공간에서 최대 5.5T/m의 magnetic gradient field를 발생시킬 수 있었고, 실험검증을 위하여 개발된 인공 혈류 시스템을 활용하여 800nm크기의 나노입자를 세계최초로 성공적으로 구동시켰다. 뇌부위 타겟 안내 나노 시뮬레이션 시스템 구현 및 제어방식 제시에서도 MRI, MRA, CT-A 영상파일에서 3차원 혈관을 추출할 수 있는 알고리즘 및 전환 소프트웨어를 개발하였고, 혈관 내에서 aggregation이 고려되어 나노입자의 안내를 위한 최적화를 수행하여 나노입자가 타겟 지점에 도달할 수 있는 제어 기법을 확인하였는데 세계 최초로 개발된 자성나노입자 전자기 동시 구동 및 측정 장치는 나노입자의 약물전달 효율성 증대 및 분석효과를 획기적으로 증대시킬 것으로 예상되었다.
뇌기능 조절 물질의 약리학적 효능에 대한 스크리닝 및 검증 시스템 개발과 관련하여, 개발된 뇌신경 조절물질의 신경접합 가소성에 대한 효과 스크리닝 체계 구축이 성공적으로 확립되었고, 발굴된 뇌신경 기능 조절물질의 전기생리학적 효과를 검증하여 약물 및 나노 담체개발 연구팀에 제공하였다. 또한 한국에서 최초로 본과제와 관련하여 2016년 실험실 CRO를 창업하여 년 2억원을 매출을 달성하고 있고 신규인력 5명을 채용하였다.

(출처 : 보고서 요약서 3p)

Abstract ▼

Osmotin is a plant-derived protein, and has been recently revealed that it can ameliorate several diseases, such as Diabetes meilitus and Cancer, by controlling the oxidation of fatty acids and glucose uptake via modulation of AMP kinase (AMPK) and downstream of it. In recent years, it was found tha

Osmotin is a plant-derived protein, and has been recently revealed that it can ameliorate several diseases, such as Diabetes meilitus and Cancer, by controlling the oxidation of fatty acids and glucose uptake via modulation of AMP kinase (AMPK) and downstream of it. In recent years, it was found that Adiponectin which shares Three-dimensional structure with osmotin has neuroprotective effects, and the activation of AMPK (one of the signaling pathway of Adiponectin receptors) is involved in reduction of symptoms associated with Alzheimer’s disease. Therefore, in this study we are going to investigate the effects of osmotin and anthocyanins on animal models of dementia, and further apply these to nano-technology for accurate, improved efficacy to Alzheimer’s disease.

During three years (Step 1), we did establish extraction system of natural materials such as osmotin and found target factor associated with Alzheimer’s disease at the first year. In second phase, we introduced Alzheimer’s mice models and technology for drug delivery to these mice. Furthermore, we investigated the effects of extracted natural materials to bran function and produced nano-size carrier for covering natural materials at third year.

we got lots amount of osmotin and anthocyanins with mass purification system as candidates for treatment of Alzheimer’s disease, and then we applied these to a variety of in vivo animal models of Alzheimer’s disease. our results indicated that our candidates has effects on reduction of Alzheimer’s pathologies such as amyloid-beta and phosphorylated tau aggregation, and signals associated with apoptosis in three-different (Amyloid beta-, ethanol-, glutamate-induced) Alzheimer’s mice. Furthermore, these candidates ameliorated memory deficits by improving synaptic connection affected from several factors. on the basis of this study, we applied osmotin to APP swedish mutant mice, and found that the level of Amyloid-beta was itself reduced and degraded by several enzymes (NEP, IDE). hyperphosphorylated tau protein was also reduced via Calpain signaling pathway (p25, Cdk5), and cognition impairment was recovered by osmotin through several factors associated with synaptic function (Synaptophysin, SNAP-25, p-AMPK, p-CREB, Nogo A, Nogo A receptor, GABAB1 receptor). To upgrade efficacy of drug effects and penetration to Blood-Brain Barrier, we produced nano-size complex consist of mPEG-Au. after treatment of this complex to HT22 mouse hippocampal cell line, we convinced the effects of drugs and nano complex as it has shown more improvement in memory function by Y-maze and water-maze test than without nano-size materials.

Our overall results indicate that osmotin and anthocyanins can be effectives candidates for the early-, middle- and terminal-stage of Alzheimer’s disease. Osmotin and other candidates excavated by our groups, and nano-particle carriers for improved efficacy are going to be used for development of effective drugs to Alzheimer’s disease.

Furthermore, we are going to apply patents of these results to pharmaceutical industry by moving it to pharmaceutical companies. Finally, we are going to fuse nano-technology with bio-techology, also develop new technology specific target release and control releasing system.

(출처 : SUMMARY 8p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요 약 문 ... 5
• S U M M A R Y ... 8
• C O N T E N T S ... 10
• 목차 ... 11
• 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 12
• 1절 연구개발의 목적 ... 12
• 2절 연구개발의 필요성 ... 12
• 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 23
• 1절 세계적 수준 ... 23
• 2절 국내 수준 ... 24
• 3절 국내·외 연구현황 및 시사점 ... 25
• 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 36
• 1절 연구개발 접근방법 ... 36
• 2절 연구 방법 ... 37
• 3절 연차별 연구방법 및 내용 ... 42
• 4절 연구 수행 결과 ... 55
• 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 172
• 1절 연구목표 및 평가착안점 ... 172
• 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 189
• 1절 추가연구의 필요성 ... 189
• 2절 연구 결과의 활용계획 ... 191
• 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 199
• 제 7 장 참고문헌 ... 203
• 별첨 ... 208
• 끝페이지 ... 235