초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
HDAC2는 히스톤의 탈아세틸화를 유도함으로써 유전자 발현을 조절하는 후성유전자적 조절자로 알려져 있음. 본 연구에서는 간 특이적 HDAC2 결핍 마우스와 CHIP-sequencing을 이용하여 간 대사의 후성학적 조절에서의 HDAC2의 역할을 밝히고, HDAC2의 신규 타겟 지놈과 결합하는 전사인자를 규명하고자 함. 이 연구는 최근 발병률이 지속적으로 증가하여 사회 이슈가 되는 당뇨병 타겟 발굴에서 중요한 기반 지식이 됨.

□ 연구결과
목표 1. 간세포 인슐린 감도 유지에서 HDAC

□ 연구의 목적 및 내용
HDAC2는 히스톤의 탈아세틸화를 유도함으로써 유전자 발현을 조절하는 후성유전자적 조절자로 알려져 있음. 본 연구에서는 간 특이적 HDAC2 결핍 마우스와 CHIP-sequencing을 이용하여 간 대사의 후성학적 조절에서의 HDAC2의 역할을 밝히고, HDAC2의 신규 타겟 지놈과 결합하는 전사인자를 규명하고자 함. 이 연구는 최근 발병률이 지속적으로 증가하여 사회 이슈가 되는 당뇨병 타겟 발굴에서 중요한 기반 지식이 됨.

□ 연구결과
목표 1. 간세포 인슐린 감도 유지에서 HDAC2의 역할 규명
(1A) 간세포에서 HDAC2 발현 억제가 간세포 인슐린 감도의 척도인 AKT 인산화를 증가시킴을 확인함.
(1B) HDAC2 결핍 마우스에서 지질 합성과 관련된 유전자들(SREBP1, FASN)의 발현이 저해되고, 지방산 산화와 관련된 유전자들 (CPT1, AOX, ACSL4, MCAD)의 발현이 증가됨.

목표 2. 비만, 인슐린 저항성 발달에서 HDAC2의 역할 규명
(2A) 마우스에 고지방식이를 먹이거나, 유전적 인슐린 저항성 동물 모델인 ob/ob 마우스 간 조직에서 HDAC2의 발현이 급격히 증가되어 있음을 확인하였음. 또한 간세포에서 영양분 수치에 따른 여러 가지 히스톤의 아세틸화 변화가 나타나는 것을 확인하여 이는 HDAC2의 발현과 효소 활성이 영양분 조건에 따라 조절될 수 있음을 의미함.
(2B) 지방 합성과 산화 과정에 관련된 유전자의 발현에 HDAC2가 중요한 역할을 함을 발견함.
(2C) 고지방 식이 사료를 이용한 인슐린 저항성 마우스 모델에서 간 특이적 HDAC2을 결핍한 경우 인슐린 민감도와 당 내성이 향상되는 것을 확인함.

목표 3. HDAC2의 신규 타겟 지놈 분석과 당뇨병 치료 타겟으로서의 가능성 규명
(3A) HDAC2가 세포 생존, 발달과 지질 대사 등에 관련된 유전자의 프로모터에 결합하는 것을 확인함.
(3B) HDAC2가 mTOR의 활성에 영향을 미친다는 연구결과가 발표된것을 바탕으로 HDAC2의 결핍에 의한 인슐린 민감도, 지방합성 조절에 있어서 mTOR가 매개되어 ChREBP의 조절을 통해 이루어지는 것을 확인함.

□ 연구결과의 활용계획
HDAC2 중심의 후성 유전체 복합체의 성분과 역할을 규명하는 본 연구는 당 항상성과 인슐린 감도향상을 목표로 하는 신규 당뇨병 치료 타겟을 발굴, 개발하는데 중요한 기반 지식이 되어 신규표적을 중심으로 한 신약개발 시장에서 선도적 특허권 확보, 개발을 기대할 수 있고 나아가 의료비용의 절감을 가져올 것으로 기대됨.

(출처 : 연구결과 요약문 4p)

Abstract ▼

□ Purpose&contents
HDAC2, histone deacetylase 2, has been shown to be a epigenetic modulator to regulate gene expression. Using liver specific HDAC2 deficient mice and genome-wide CHIP sequencing, we will determine the role of HDAC2 in the epigenetic regulation of hepatic metabolism and identify

□ Purpose&contents
HDAC2, histone deacetylase 2, has been shown to be a epigenetic modulator to regulate gene expression. Using liver specific HDAC2 deficient mice and genome-wide CHIP sequencing, we will determine the role of HDAC2 in the epigenetic regulation of hepatic metabolism and identify the chromosome region occupied by HDAC2 and its relevant transcription factors, regulating metabolic gene expression. This information will be critical to develop novel therapeutic strategies to treat diabetes.

□ Result
Aim 1. Determine the role of HDAC2 in the regulation maintaining of insulin sensitivity.
(1A) The levels of Akt phosphorylation were higher in HDAC2–deficient hepatocytes
(1B) Expression of genes involved in lipid synthesis (SREBP1, FASN) is suppressed, whereas expression of genes related to fatty acid oxidation (CPT1, AOX, ACSL4, MCAD) is increased in HDAC2-deficient livers .

Aim 2. Determine the roles of HDAC2 under insulin resistance.
(2A) HDAC2 expression was significantly increased in ob/ob or high-fat diet fed mouse livers. In addition, the levels of histone acetylation were changed upon nutritional status, suggesting that HDAC2 activity is regulated by nutrient levels.
(2B) HDAC2 plays an important role in the expression of genes involved in lipid synthesis and oxidation.
(2C) HDAC2^-/- mice on a HFD exhibited improved insulin sensitivity and glucose tolerance.

Aim 3. Determine the new target of HDAC2 and its potenial as a diagetic therapeutic target.
(3A) HDAC2 binds to promoters of genes related to cell survival, development and lipid metabolism.
(3B) HDAC2 deficiency led to reduced lipogenesis and insulin sensitivity by regulating interaction of mTOR to ChREBP.

□ Expected Contribution
The present study, which determines the roles of HDAC2-mediated metabolism can be an important basis for identifying and developing novel therapeutic targets against diabetes.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 7
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 16
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 17
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 17
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 18
• 8. 참고문헌 ... 18
• 9. 연구성과 ... 19
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 21
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 21
• 12. 기타사항 ... 23
• 별첨1. 대 표 연 구 실 적 ... 24
• 끝페이지 ... 26