초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
1. CD137L 신호에 의한 종양의 성장기전을 규명하고 CD137L 신호가 항암제의 표적이 될 수 있음을 증명함
2. IL-33을 암세포에 과다발현하면 종양이 사멸하는 기전을 규명하고 IL-33이 종양미세환경을 조절하는 기전이 암 치료 전략으로 사용될 수 있음을 증명함

□ 연구결과
1. 종양 면역관용 유도에서 CD137L 신호의 역할 및 항암제로서 CD137L 차단제 개발:
- CD137 KO 생쥐와 CD137L 신호를 차단하는 항-CD137 항체를 주사한 생쥐에서 종양

□ 연구의 목적 및 내용
1. CD137L 신호에 의한 종양의 성장기전을 규명하고 CD137L 신호가 항암제의 표적이 될 수 있음을 증명함
2. IL-33을 암세포에 과다발현하면 종양이 사멸하는 기전을 규명하고 IL-33이 종양미세환경을 조절하는 기전이 암 치료 전략으로 사용될 수 있음을 증명함

□ 연구결과
1. 종양 면역관용 유도에서 CD137L 신호의 역할 및 항암제로서 CD137L 차단제 개발:
- CD137 KO 생쥐와 CD137L 신호를 차단하는 항-CD137 항체를 주사한 생쥐에서 종양성장이 억제됨. 그 이유는 이들 생쥐의 종양에서 IL-12를 생산하는 DC1 (제1형 수지상세포)와 M1 대식세포 (제1형 대식세포)의 분화가 촉진되고 IFN-γ를 생산하는 Tc1 세포 (제1형 독성 T 세포)의 분화가 증가됨. IL-12는 Tc1 분화를 촉진하고 IFN-γ는 DC1과 M1 대식세포의 분화를 촉진함. 그러므로 CD137L 신호가 차단된 종양에서 DC1/M1 대식세포와 Tc1 세포의 상호작용이 항암면역이 증폭됨
- 종양에서 Treg 세포의 CD137은 CD137L 신호를 통해 DC의 전구세포가 DC2 (제2형 DC)의 분화를 촉진하고 대식세포의 전구세포가 M2 대식세포 (제2형 대식세포)의 분화를 촉진함
2. 종양 면역관용 유도에서 IL-33의 역할 및 항암제로서 IL-33 연구:
- IL-33을 과발현한 암세포는 종양을 형성하지 못함. IL-33은 종양에서 기능을 하지 못하는 혈관형성을 유도하고 그 결과 종양의 저산소 상태를 형성함. 그 결과 ROS 생산이 증가하고 암세포에서 CXCR2 발현이 증가함. 다른 한편, IL-33은 종양에서 ILC2 (제2형 선천성 림프구)의 수를 증가시키고 ILC2의 CXCL1/2 분비를 촉진함. CXCL1/2는 암세포의 CXCR2에 결합해 세포사멸을 촉진함

□ 연구결과의 활용계획
CD137L 차단제와 IL-33을 항암제로 사용할 근거마련

(출처 : 연구결과 요약문 4p)

Abstract ▼

□ Purpose& contents
1. To investigate a mechanism of action underlying inhibition of tumor growth by CD137L signaling blockade
2. To examine the IL-33-mediated inhibitory pathway for tumor growth

□ Result
1. A role of CD137L signaling in tumor immune tolerance
- CD137L suppressed

□ Purpose& contents
1. To investigate a mechanism of action underlying inhibition of tumor growth by CD137L signaling blockade
2. To examine the IL-33-mediated inhibitory pathway for tumor growth

□ Result
1. A role of CD137L signaling in tumor immune tolerance
- CD137L suppressed intratumoral differentiation of IL12-producing CD103þ DC and type 1 tumor-associated macrophages (TAM). Differentiation of these cell types is important because they are required to generate IFNγ-producing CD8þ cytotoxic T lymphocytes (Tc1). Notably, CD137L blockade increased levels of IL12 and IFNγ, which promoted intratumoral differentiation of IFNγ-producing Tc1, IL12-producing CD103þ DC, and type 1 TAM within tumors. Our results offer an explanation for the paradoxical effects of CD137 blockade, based on differential immunomodulatory effects of CD137 signaling and reverse signaling in T cells and DC, respectively. Further, they show how CD137L blockade can seed a forward-feedback loop for activation of CD103þ DC/type 1 TAM and Tc1 that can create a self-perpetuating cycle of highly effective immunosurveillance.

2. Antitumor effects of IL-33
- In this study, we show that local production of IL-33 establishes a high number of type 2 innate lymphoid cells (ILC2s) with potent antitumor activity. IL-33 promotes secretion of a massive amount of CXCR2 ligands from ILC2s but creates a tumor microenvironment where tumor cells express CXCR2 through a dysfunctional angiogenesis/hypoxia/reactive oxygen species axis. These two signaling events converge to reinforce tumor cell–specific apoptosis through CXCR2. Our results identify a previously unrecognized antitumor therapeutic pathway wherein ILC2s play a central role.

□ Expected Contribution
CD137L blockers and IL-33 may be used for cancer therapy

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 8
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 13
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 13
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 13
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 13
• 8. 참고문헌 ... 13
• 9. 연구성과 ... 14
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 14
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 14
• 12. 기타사항 ... 15
• 별첨1. 대 표 연 구 실 적 ... 16
• 별첨2. 세부 목표 관련 증빙 ... 19
• 끝페이지 ... 20