초록 ▼

담도암에서 해부학적 발생 위치에 따른 암 줄기세포관련인자 (cancer stem cell marker) 발현양상과 술후 예후와의 관련성 연구
담도암은 담도의 상피세포에서 발생하는 원발성 암으로 아직까지 수술이외의 치료방법이 개발되지 않아 불량한 예후을 보이고 있다. 1992년부터 2011년까지 본원에서 근치적 절제술을 받은 담도암 환자를 대상으로 임상 병리학적 특성 및 담도암 줄기 세포 표지자 CD133 의 발현양상을 알아보고 술 후 예후와의 관련성을 알아보았다. Hilar cholangiocarcinoma 50예, dista

담도암에서 해부학적 발생 위치에 따른 암 줄기세포관련인자 (cancer stem cell marker) 발현양상과 술후 예후와의 관련성 연구
담도암은 담도의 상피세포에서 발생하는 원발성 암으로 아직까지 수술이외의 치료방법이 개발되지 않아 불량한 예후을 보이고 있다. 1992년부터 2011년까지 본원에서 근치적 절제술을 받은 담도암 환자를 대상으로 임상 병리학적 특성 및 담도암 줄기 세포 표지자 CD133 의 발현양상을 알아보고 술 후 예후와의 관련성을 알아보았다. Hilar cholangiocarcinoma 50예, distal cholangiocarcinoma, 54예, Gallbaldder cancer 33예 였으며, 5년 생존율은 각군마다 17.4%, 55.0%, 76.3%로 유의한 차이가 있었다. cholangiocarcinoma cell line 인 HUCCT1 cell에서 CD133 knock down group에서 migration, invasion activity가 감소됨을 확인하였다 담도 암의 해부학적 부위에 따른 cancer stem cell biomarker의 발현 양상과 장기간 추적된 임상 정보를 바탕으로 예후인자와 예측인자는 규명하여 향후 항암화학요법이나 방사선요법 등의 적용과 개발에 있어서 기초 임상 자료로 사용한다
(출처 : 요약서 5p)

환자 유래 mini-gut을 이용한 대장직장암 항암방사선 맞춤치료 기술 개발
● mouse의 대장에서 crypt를 분리하여 3D-culture를 통해 colonoid (mini-gut)제작에 성공함.
● Colonoid의 형광염색을 통해 다양한 세포로 분화가 되어 in vivo physiology를 반영함을 증명함.
● Colonoid를 이용하여 PCR, MTT assay 등 기본적인 in vitro 실험이 가능함을 증명함.
● 환자의 대장 종양 조직을 이용하여 human tumor organoid의 제작이 가능함을 pilot 실험을 통해 입증함.
(출처 : 요약서 23p)

3D 배양 기법을 활용한 방사선 유도 종양-혈관세포 상호작용 에 관한 연구
· U87, U373과 같은 glioma cancer cells을 이용하여 DMEM F12 배지에 sphere culture를 시도하여 성공하였고, 혈관세포의 경우 metri gel에서 capillary formation을 하는 것을 현미경으로 확인하였음.
· glioma cancer cells과 혈관세포의 3D 공배양을 시도함. metri gel에서 혈관세포(ECs)를 배양하면서 암세포주 aggregater를 주입하여 배양하였으며 방사선 조사를 추가하여 혈관세포와 암세포주가 뭉치는 것을 확인함.
· 콜라겐을 이용한 glioma cancer cells과 혈관세포의 3D 공배양을 시도하여 성공함.
· 3D 배양에서 혈관세포와 종양세포의 상호작용이 방사선 반응에 어떠한 영향을 미치는 지를 세포 성장의 견지에서 확인하였음. 방사선 조사 조건에서는 암세포의 regrowth가 3일째이후 증가되어 정상상태보다 세포성장이 더 빨라지는 것을 확인하였고, u373 암세포주의 단독배양보다 혈관세포와의 공배양에서 방사선 조사이후 세포성장이 휠씬 더 빨라진 것을 확인할 수가 있었음. 따라서 혈관세포와 암세포의 상호작용은 방사선조사이후 줄어들었던 암세포수를 급격하게 증가시키거나, 방사선에 대한 저항성을 지니게 하는 요인이 됨을 추측할 수 있음.
(출처 : 요약서 51p)

상피성 난소암 치료반응예측을 위한 환자유래 암조직 이종이식모델 개발
난치성 난소암 환자에게 맞춤 치료를 도입하기 위하여 환자 고유의 조직을 면역 결핍 마우스에 이식하여 종양 성장을 관찰하였고 25%의 마우스에서만 종양이 성장하여 항암제 감수성 검사와 폐전이능 검사를 시행하지 못 하였다. 종양 성장이 이루어지지 않은 원인을 밝히기 위해 향후 다른 조건에서 pilot 실험을 지속하고자 한다.
(출처 : 요약서 78p)

EGFR 돌연변이 폐암에서 IGF-1 발현과 방사선치료 효과
IGF-1으로 인한 신호전달 체계는 EGFR과 crosstalk이 존재하며, EGFR 돌연변이 폐암에서는 wild type에 비해 증가된 IGF-1 발현이 보고되었다. 뿐만 아니라 IGF 신호계의 활성화는 TKI 내성에도 관여하는 것으로 알려져 있다. 그러나, EGFR 돌연변이 폐암에서 활성화된 IGF 신호계의 역할은 밝혀지지 않았다. 본 연구는 동양인 여성에서 많이 발견되는 EGFR 돌연변이 폐암 세포주 실험과 대상군의 임상양상을 분석하여 IGF-1 발현이 갖는 의미를 알아보고자 하였다.
IGF-1 처리에 따른 세포 증식을 평가하였을 때, EGF 단독 보다 IGF-1 병용 처리시 세포 증식이 뚜렷해지는 경향을 보였다. 각 세포주에서 gefitinib 감수성을 확인 후 IGF-1의 영향을 평가하였으며, IGF-1 병용 처리시 gefitinib 불응성 세포주의 세포 증식 소견과 gefitinib 반응성 세포주의 감수성 소실을 관찰하였다. EGFR 돌연변이 여성 폐암 42명의 IGF-1과 IGF-1R 발현과 임상상을 고찰하였다.
IGF-1 양성 환자의 불량한 예후가 관찰되었으나(보정 HR=10.1, p=0.012), IGF-1R 양성은 예후와 연관을 보이지 않았다(p=0.798, 로그순위검정). 재발된 환자의 TKI 반응을 고찰하였을 때 IGF-1 양성의 TKI 반응률이 IGF-1 음성일 경우보다 낮게 관찰되었다(p=0.026). 반면 IGF-1R 양성의 TKI 반응률은 IGF-1R 음성과 비교하여 통계적 차이를 보이지 못했다(p= 0.308). 또한 방사선처치가 된 세포주 실험에서도 IGF-1 노출에 따른 cell death 차이를 보였다. IGF-1 발현에 따른 불량한 치료성적은 새로운 치료 전략의 근거가 될 수 있을 것으로 기대된다.
(출처 : 요약서 99p)

폐암에서 선택적 cyclooxygenase-2 억제제의 방사선·EGFR TKI 민감제로서의 효과 연구
Ⅳ. 연구개발결과
A549 폐암 세포에서 celecoxib를 처리 시 방사선조사 후 세포변화에 영향을 주었다. EGFR activating mutation을 가지고 있는 폐암 세포주인 HCC827과 PC9, 그리고 EGFR TKI 에 대해 내성을 획득한 HCC827 내성주과 PC9 내성주에서 EGFR TKI와 celecoxib 간 약제 상호작용이 있음을 확인하였다.
(출처 : 요약문 120p)


EGFR 발현 두경부암 세포주에서 ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab을 이용한 방사선면역치료의 효과탐구
동위원소 ¹⁷⁷Lu를 이용하여 cetuximab에 chelate인 PCTA를 매개하여 안정적인 ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab 제작하고 ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab를 이용하여 EGFR 발현 두경부종양에서 immuno-PET 영상의 획득함
EGFR발현 두경부암 이식 nude mouse모델에서 ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab을 이용한 방사선면역치료의 효과확인함.
(출처 : 요약서 148p)

호기가스 분석기법을 이용한 폐암의 조기진단기술개발
1. 호기가스를 PTR 기법으로 분석하고 이를 이용하여 폐암의 조기진단 모델 개발을 위한 연구를 수행함
2. 연구 결과
가. 폐암환자 44명, 건강대조군 80명을 대상으로 호기성분에서 주요 목표 VOC를 분석
○ PTR-TOFMS를 이용하여 89개 VOC의 농도를 분석
○ 폐암 관련성이 있는 10개의 VOC 를 발굴함
나. 폐암의 진단에 도움이 되는 진단예측모델을 확립
○ 폐암 및 흡연에 특이적인 VOC 패턴분석
○ 암진단예측 모델을 만들어서 검정함
○ 특이도와 민감도가 100%에 달하는 모델적합도를 보임
3. 활용 계획
발굴된 폐암 특이적 VOC를 대규모 스크리닝검사를 통하여 실용화 연구에 활용할 수 있음
(출처 : 요약서 175p)

종양진화온어칩을 이용한 방사선저항성 제어기술개발에 관한 연구
이 연구의 목표는 방사선 저항성에 대한 제어 기술 개발을 위해 방사선 저항성과 관련한 주요 요인을 하나하나 control할 수 있는 세포주의 세포관류 및 배양시스템을 확보하고 방사선저항성에 관여하는 인자들을 규명하는데 있다.
radiation resistance cell의 특성으로 sphere formation을 더 잘 하고, cancer stem cell marker의 발현율이 더 높으며, PI3K pathway activation율이 더 높다고 최근 연구에서 밝혀지고 있다. 이에 주목하여 통상적인 2D culture에서보다 3D culture sphere formation이 더 쉽게 이루어지며, 또한 cancer stem cell marker의 발현 및 다른 radiation resistance를 나타내는 각종 molecular marker의 발현도 이전 연구 및 다른 연구자들의 발표에서도 확인할 수 있었으며, 자체 제작한 3D perfusion chip과 2D culture dish에서의 일반 배양과 sphere formation을 비교 분석하고 그 특성을 확인하였다. 또한, TE-4 식도 편평상피세포암 cell line을 이용하여 2D cultrue와 3D culture시 EMT marker와 stem cell marker의 발현을 비교 분석하여 Spheroid culture로 키운 TE-4가 시 2D culture로 키운 TE-4보다 stem cell surface marker인 CD133 and ITGA6(CD49f)가 증가하며 stem cell marker인 SOX2가 증가하며, 방사선 조사를 시행 시 2D 일반 배양과 2D spheroid culture 및 3D culture에서 stem cell marker 및 EMT marker의 발현을 비교 분석하여 3D spheroid culture에서 확연한 stem cell marker의 발현율 증가를 확인하였다. 이 연구결과를 통해 3D perfusion chip이 방사선저항성 기전 연구에 획기적인 연구방법이 될 수 있음을 확인할 수 있었고, 또한 이를 이용해 방사선저항성의 기전을 control할 수 있는 방법을 얻을 수 있었다.
(출처 : 요약서 199p)

환자 유래 간암줄기세포의 분리와 방사선 저항성에 관한 연구
환자의 간암조직을 분양받고 분리한 후 암줄기세포로 알려진 마커를 분석하였는데 평균적으로 CD34는 9.8%, CD44는 4.8%, CD133는 0.16% 발현되었다. 세포를 배양하였을 때 둥근 모양의 세포와 길쭉한 형태의 세포가 관찰되었고 면역형광염색을 통해 간암세포와 섬유세포가 섞여 있음을 알 수 있었다. 그리고 환자로부터 얻은 간암세포에서 CD34 양성 및 CD34 음성 세포를 분리한 후 암줄기세포마커를 이용한 real time PCR 방법으로 각 세포의 특성을 관찰하여 보았다. CD34 양성세포에서 암줄기세포의 마커인 Nanog, Oct4, Sox2, CD44, CD133의 발현이 2배 이상 높게 발현되었다. 환자 유래 간암줄기세포의 배양 조건을 수립하기 위해 CD34 양성 세포를 FACS sorter를 이용하여 분리하고 배양보조세포인 MEF 위에 분주하는 방법과 MEF 위에 다공성막을 넣은 후 배양하는 방법을 사용하였는데 세포의 지속적인 성장이 이루어지지는 않았다. Collagen dish에서 배양된 간암세포에서 CD34 세포를 분리하는 방법도 시도하였으나 CD34 양성 세포가 관찰되지 않았다. 환자의 간암조직을 nude mouse에 xenograft하여 배양하는 방법을 시도하였으나 종양이 형성되지 않았고 CD34 양성 세포와 음성 세포를 SCID mouse의 간에 이식하여 종양 형성 능력을 비교하려 하였으나 양군에서 모두 종양이 형성되지 않았다.
(출처 : 요약서 226p)

비호지킨림프종에서 방사선치료 파트너로서의 면역조절제제
먼저 다양한 림프종 세포주에서 면역조절제제의 세포독성 효과를 MTT assay로 스크리닝하여 후보 림프종 아군을 선별하였다. T세포림프종인 HH, SR-798, DERL-7은 아무효과를 보이지 않았고, 미만성 거대B세포림프종인 OCI-LY19, U2932는 큰 효과를 보이지 않았던 반면, Rec-1, Jeko-1등 외투세포림프종 세포주에서는 일부에서 좋은 효과를 나타내었다. 면역조절제제에 충분한 효과를 보이는 것으로 확인된 Rec-1 세포주에서 방사선조사와 2세대 면역조절제제인 lenalidomide를 병용하여 additive effect를 보임을 확인하였고, 이 기전에 apoptosis가 관여함을 확인함. 또한 lenalidomide와 pomalidomide등 2,3세대 면역조절제제가 표적 전사인자로 알려진 Cereblon(CRBN)의 억제를 일으킴이 확인되어 면역억제제 치료후 cereblon의 억제가 biomarker로서 이용될 가능성을 제시하였다. 그 외 세포내 표적분자의 변화를 확인하여 또다른 기전연구의 가능성을 제시하였다.
(출처 : 요약서 261p)

골육종 세포사멸 유도시에 저전리방사선과 고전리방사선의 p53 의존성 차이에 대한 분석
본 연구는 골육종 세포주에 저전리 방사선과 고전리 방사선을 동일 용량으로 조사하고 이에 따른 세포 생존율 및 세포 자멸사 여부 등을 확인하고자 하였다. 또한 고전리 방사선 조사가 골육종 세포주에서도 p-53 비의존적인 세포자멸사를 유도하는 지도 확인하고자 하였다.
세포주에서의 효과적인 결과를 확인하기 위해서는 동물 실험이 필수적이다. 이를 위해 연구자들은 osteosarcoma cell line을 이용한 orthotopic mouse model의 구축이 필요하다 판단하였고, 이를 이용하여 zolendronic acid 의 radiosensitizing effect 가 있는지 확인하고자 하였다. 고전리 방사선의 세포 사멸 능력은 저전리 방사선에 비해 효과적인 것으로 확인되었으나, 다른 연구에서처럼 p53 비의존성 pathway를 이용하는 지는 확인할 수 없었다.
본 실험을 통해 구축된 orthotopic model을 이용하여 zolendronic acid 의 radiosensitizing effect를 확인하고자 하였고, 방사선 조사와 zolendronic acid를 병용하는 것이 괴사율을 높이는데 효과적임을 확인하였다.
(출처 : 요약서 282p)

TERT 유전자 변이가 갑상선암의 재발에 미치는 영향
갑상선 유두암으로 갑상선 전절제술을 받은 환자 중에서 재발이 있었던 39명과 이와 임상병리학적 특성이 유사하면서 5년간 재발이 없었던 대조군 35명의 수술 조직에서 TERT 유전자 변이를 분석함.
갑상선암 환자의 18%(13/74)에서 TERT 유전자 변이가 확인됨. TERT 유전자 변이는 임상병리학적 특성이 비슷한 재발군(23%)과 대조군(12%) 사이에 유의한 차이가 없었음. TERT 유전자 변이가 있는 경우 환자의 나이가 더 많고, 암의 크기가 크며, 병기가 높은 특성을 가지고 있었음. 갑상선암 세포 (BCPAP, 8505c)에 TERT 억제제를 처리한 결과 세포의 생존 능력이 감소하고 사멸이 증가함. 이로 미루어 보아 TERT 유전자 변이는 임상병리학적특성과 독립적으로는 갑상선암의 재발에 추가적인 의미는 적을 것으로 판단되나 갑상선암 세포 실험 결과를 볼 때 TERT가 갑상선의 치료 목표로 고려될 수 있음을 확인함.
(출처 : 요약서 304p)

Glioblastoma 에서 Notch 신호 경로의 조절을 이용한 방사선 감수성 증가 치료법 개발에 대한 연구
1. Glioblastoma에서 Notch 신호 전달 체계가 방사선 저항성에 기여하는 것을 확인함
2. Glioblastoma의 방사선 저항성과 연관된 다른 신호 전달 체계 및 Notch 신호 전달 체계와의 관련성을 확인함
3. Notch2 신호 억제가 Glioblastoma의 방사선 치료 효율성을 높힐 지 여부에 대해 평가함
4. Notch 1 단백 발현과 Glioma의 중요한 임상 인자와의 관련성을 평가함
(출처 : 요약서 330p)

Technetium-99m-MIBI를 활용한 Metabolic stress가 유발하는 세포내 mitochondria기능이상 평가 및 이에 대한 metformin 효과에 관한 연구
본 연구는 지질독성으로 인한 대사 스트레스가 간세포와 췌장세포에 유발하는 미토콘드리아 기능이상 및 이에 대한 metformin의 효과를 방사성 동위원소인 Tc-99m-MIBI를 이용하여 평가하는 방법을 개발하고자 하였다. 유리지방산에 대한 노출은 Tc-MIBI 섭취를 간세포에서는 감소, 베타세포에서는 증가시키며 metformin은 지질독성 하에서 Tc-MIBI 섭취를 간세포와 췌도세포 모두에서 감소시킨다. 고지방식이로 비만을 유도한 생쥐모델에서 Tc-MIBI SPECT CT를 시행한 결과 고지방식이는 심근이나 간과 비교할 때 췌장에서 Tc-MIBI 섭취를 가장 감소시키고 metformin 투여는 섭취 감소를 회복시키는 경향을 보였다. 이상의 연구에서 지질독성과 metformin 투여의 효과가 췌장에서 Tc-MIBI 섭취패턴의 변화로 나타남을 확인할 수 있었고 향후 대사장애 및 대사관련 약제효과 평가 시 Tc-MIBI SPECT CT를 임상연구에서 활용할 수 있을 것으로 기대된다.
(출처 : 요약서 362p)

그레이브스병 환자에서 방사성동위원소 치료 용량에 영향을 미치는 인자
1. 서론
그레이브스병 환자에서 방사성동위원소 치료 반응에 영향을 주는 요인을 확인하고자 함.
2. 방법
그레이브스병 환자에서 혈액을 채취하여 유전자 분석 후 방사성동위원소 치료 반응에 따라 군을 나누어 통계처리함 .
3. 결과
CTLA4, rs5742909 and rs231775; CD40, rs1883832; TSH receptor and rs1991517;deiodinase, rs11206244, rs225014 and rs945006의 7개 유전자 다형성에 대해 양 군에서 통계적으로 유의한 차이를 보이는 변이는 발견되지 않았음.
(출처 : 요약서 397p)

간세포암에서 방사선치료와 메트포민 병합 치료에 관한 중개 연구
- 간암 이종이식 마우스 모델에서 방사선치료와 메트포민 병합 치료시 원격전이 양상을 관찰하고 이에 대한 기전 연구
- 간암 환자 대상 방사선치료와 메트포민 병합 치료시 측정 가능한 혈중 효과 예측인자를 찾고 임상적 효과를 평가
- 간세포암 마우스 모델에서 방사선치료와 메트포민 병합 치료시 종양성장 지연양상 및 원격전이 감소양상을 관찰
- 정위체부방사선치료를 받는 간암 환자의 혈중 바이오마커중에 CXCL12, CCL5는 방사선치료 전후에 의미있는 변화가 없었음
- 방사선치료를 받은 간암 환자에서 메트포민의 효과에 대한 후향적 임상연구 결과 메트포민이 전체 생존율 및 무진행 생존율을 향상시키는 것을 관찰
(출처 : 요약서 414p)

Cysteine dioxygenase type1 유전자의 methylation에 의한 genetic silencing과 간세포암의 연관성에 관한 연구
간세포암 세포주를 이용하여 cysteine dioxygenase type1 (CDO1) 유전자의 발현이 억제되는 현상을 확인하고 이는 promoter gene methylation에 의한 현상임을 확인하였다. 세포주를 이용한 실험에서 CDO1 유전자가 과발현된 간암세포주에서 control에 비하여 proliferation이 억제되었다. 간절제술을 시행받은 간세포암 환자를 대상으로 CDO1 단백질에 대한 면역염색을 실시하였는데 CDO1 단백질이 억제된 환자들에서 간세포암의 크기가 증가하는 경향이 있었다.
(출처 : 요약서 455p)

특이적 신호전달제어를 통한 난치성 유방암의 생물학적 특성 규명 및 이를 이용한 방사선치료 전략 개발
내분비 치료 및 HER2 표적치료, 특히 방사선 치료 저항성에 관여하는 유전인자 혹은 단백인자의 발굴을 통해 향후 임상에서 치료 저항성이 예측되는 환자들에 대한 치료 계획의 수립 및 치료 결과를 예측하는데 실제적으로 이용될 수가 있음. 이를 위해 이미 완성된 유방암 통합 정보 시스템을 유지 갱신하고 2차 Tissue microarray를 제작함으로써 실험실에서 발굴된 결과물에 대한 임상적 검증을 수행하였음. 이를 통해 SCI 급 논문 3편을 게재하였음
(출처 : 요약서 483p)

폐암 방사선 항암치료에 있어서 Autophagy 관련 유전자 조절의 효과
발암과정과 암 치료 효과 측면에서 autophagy의 중요성과 autophagy 조절 약제들의 효과에 대한 연구는 폐암에서 아직 미천한 상황이다. 본 연구에서는 먼저 비소세포폐암 세포를 대상으로 다양한 autophagy 관련 유전자들을 검색하고 확보해 나가면서, 방사선치료로 유발되는 autophagy 관련 유전자들의 후성유전학적 변화를 관찰하고자 하였다. 두 번째로 이 유전자들의 조절이 폐암 세포의 생존과 방사선감수성에 각각 어떠한 영향을 미치는지를 살펴보고 이 과정에서 나타나는 폐암세포의 여러 가지 변화를 분석하여 새로운 폐암 치료 기전으로서의 효용 가능성을 살펴보고자 하였다. 세 번째로 기존의 방사선/항암치료에 내성을 보이는 폐암세포에서 autophagy 관련 유전자 조절의 효과를 분석하여 내성 극복의 전략이 될 수 있는지를 알아보고자 하였다. 마지막으로 폐암 동물모델을 확립함으로써 autophagy 관련 유전자 조절의 생체효과를 분석하고 향후의 추가 연구에 도움을 얻고자 하였다.
연구 결과, 비소세포폐암 세포주에 방사선을 조사한 뒤 autophagy 관련 단백들이 용량 의존적으로 변화함을 확인할 수 있었다. 이 과정에서 autophagy 조절에 관련된 histone 단백들에 대한 메틸화의 증가(H3K4me3, H4K20me3) 및 아세틸화의 감소(H3K56ac, H4K16ac)를 확인할 수 있었다.
siRNA/shRNA를 통해 autophagy를 억제하면 세포에 따른 방사선 감수성의 변화를 관찰할 수 있었다.
총 40 Gy의 방사선 조사 후 살아남은 세포들로부터 방사선 내성 세포주들을 확립하였으며, 비소세포 폐암 세포주를 쥐 늑골 사이에 이식하고 부검하여 확인하는 방법으로 orthotopic lung cancer model을 확립할 수 있었다.
(출처 : 요약서 504p)

miRNA분석을 통한 방사선저항성 조절기작 규명 및 임상 진단용 활용기술 개발
1. miRNA분석을 통한 방사선 저항성 조절 기작 규명 및 임상 진단용 활용기술 개발을 위한 연구를 수행함
2. 연구 결과
가. 방사선 저항성에 관련된 miRNA target search
○ IR cell lines을 이용하여 miRNA발현 변화를 miRNA array와 qPCR을 통해 확인
○ 폐암세포주와 식도암세포주에서 19, 20개의 변화된 miRNA확인
나. IR cell line을 이용한 mRNA 발현 변화 측정
○ mRNA array를 통해 변화된 mRNA 분석 진행
○ 각각 증가 또는 감소된 유전자 확인
다. Database와 mRNA array data를 이용한 후보 target search
○ array를 통해 분석된 후보 miRNA를 이용하여 datbase상의 target gene 검색을 진행
○ mRNA microarray와 informatics tool를 통해 얻어진 타겟 유전자 검증
라. miR-338-5p의 타겟 유전자 기능 규명
○ miR-338-5p의 타겟유전자를 database와 array를 분석하여 후보군 선정
○ miR-338-5p와 survivin을 주요타겟으로 예상하고 검증 실시
○ miR-338-5p에 의해 apoptosis와 cell migration, invasion이 조절되는것을 확인함
3. 활용 계획
발굴된 방사선 저항성 조절 miRNA의 in vitro과 in vivo 검증을 통하여 진단 및 치료제로 개발하기 위한 실용화 연구에 활용할 수 있음
(출처 : 요약서 537p)

인간화 마우스 연구를 위한 실험실 및 모델 동물 수립
저선량 방사선이 인체에 미치는 영향을 인간을 대상으로 연구를 수행하는 데에는 기술적, 윤리적인 많은 제약이 있는데, 인간의 면역 체계를 갖춘 인간화 마우스가 이러한 연구에 적절하다고 판단된다. 1차연도 연구는 국내 및 국외의 인간화 마우스 연구 현황을 파악하고 최신의 실험동물 연구기법 및 실험 기법을 적용함으로서 현재의 실험실 환경에서 적용 가능한 인간화 마우스 실험의 기반 마련하였으며, 이를 활용 하여 NSG mice에서 인간 제대혈 유래 CD34+ 조혈모세포의 생착을 확인하였다. 본 연구는 인간화 마우스를 이용한 저선량 방사선의 인체 면역기능에 대한 영향 평가 자료를 확보함으로써, 현재 일반들이 가지고 있는 방사선에 대한 지나친 공포로 개인 및 사회가 지불하는 비용이 경감될 것으로 기대되며 원자력 병원, 원자력의학 연구소, 국가 방사선 비상진료센터 간의 시너지로 혈액암, 고위험위군 방사선 산업 종사자, 저선량 방사선 상담자 등 신수요 창출 효과가 기대된다
(출처 : 요약서 566p)

한국원자력의학원 내원환자에 대한 암등록 및 DB구축
우리나라는 최근 암 발생률 및 사망률이 급격히 증가하고 있어 사회적인 문제로까지 대두되고 있어 암에 대해 새로운 치료방법 개선을 위하여 전향적, 후향적 임상연구를 수행하여 종합치료법을 개발하고, 각 치료기법과 치료기법 선택에 따른 치료성적을 연구하여 표준 진료지침을 제시하는 것이 필요함.
암환자에 대한 임상데이터베이스를 구축함으로써 암 환자의 임상 정보, 치료 경과 및 결과에 대한 정보를 일원화하여 환자 진료의 효율성을 극대화시키고, 새로운 임상연구 계획 수립에 도움이 되는 신뢰성이 있는 자료를 제공받을 수 있으며, 각 임상과의 자료를 유기적으로 결합, 공유하여 이를 이용한 임상연구가 효율적으로 이루어질 수 있으며 기존의 임상데이터베이스 체계를 좀 더 효율적이고 의료진이 쉽게 활용할 수 있는 형태로 개선하여 임상시험과 임상이행연구에 효율적으로 활용가능 하도록 개선할 필요가 있다.
암에 대해 새로운 종합치료법을 개발하고, 각 치료기법과 치료기법 선택에 따른 치료성적을 연구하여 표준 진료지침 확립해야 한다.
(출처 : 요약서 597p)

Abstract ▼

담도암에서 해부학적 발생 위치에 따른 암 줄기세포관련인자 (cancer stem cell marker) 발현양상과 술후 예후와의 관련성 연구
Ⅳ. Results
The survival of extrahepatic cholangiocarcinoma showed different according to the primary anatomic site. We identified the decrease of migration, invasion activityin CD133 Knock down cell lines.
(출처 :

담도암에서 해부학적 발생 위치에 따른 암 줄기세포관련인자 (cancer stem cell marker) 발현양상과 술후 예후와의 관련성 연구
Ⅳ. Results
The survival of extrahepatic cholangiocarcinoma showed different according to the primary anatomic site. We identified the decrease of migration, invasion activityin CD133 Knock down cell lines.
(출처 : SUMMARY 8p)

환자 유래 mini-gut을 이용한 대장직장암 항암방사선 맞춤치료 기술 개발
Ⅳ. Results
To culture colonoid, ten centimeters segments of colon were procured from 9-13 week-old C57BL6 mice. Crypts were isolated by EDTA chelation, suspended in Matrigel and grown in culture media containing epidermal growth factor, noggin, R-spondin 1, and Wnt-3a. After 1-3 days in culture, enteroids were split either for propagation or differentiated. The evaluation of enteroids as a valid model for intestinal injury was performed by measuring MTT assay, budding efficiency of enteroid, and EdU staining under treatment with cisplatin, sulindac, cyclopamine, and irradiation. To culture human colonic tumor organoid, five cubic milimeters tissue were obtained from post-polypectomy specimen. Tumor crypts were isolated by EDTA chelation, suspended in Matrigel and grown in culture media containing epidermal growth factor, noggin, R-spondin 1, prostaglandin E2, N-acetyl cystein, valproate, A8301, SB201290, and CHIR 99021. We have successfully developed the protocol of human colon tumor organoid.
(출처 : SUMMARY 26p)

3D 배양 기법을 활용한 방사선 유도 종양-혈관세포 상호작용 에 관한 연구
Ⅳ. Results
1. Using a glioma cancer cells, such as U373, U87, sphere culture of glioma cancer cells in DMEM F12 medium was successful. 3D culture of vascular cell in metri gel was also established. The capillary formation of vascular cell was identified with microscope.
2. 3D co-culture of glioma cancer cells and vascular cells(ECs) was also accomplished in metri gel and with collagen using radiation.
3. The radiation induced interaction of vascular cell and tumor cells in the 3D co culture system was identified. We identified that regrowth of cancer cells in 3D co-culture environments on 3 days after irradiation was faster than in only cancer cell culture.
(출처 : SUMMARY 53p)

상피성 난소암 치료반응예측을 위한 환자유래 암조직 이종이식모델 개발
Purpose : To establish patient-derived tumor xenograft model for refractory epithelial ovarian cancer patients.
Methods : We obtained informed consent from preoperative ovarian cancer patients before surgery. Immediately after we obtained the fresh cancer tissue, we made single cell suspension from tumor. The tumor suspension was injected to underneath the subrenal capsule of NSG mouse which was prepared for xenograft. We observed the mouse for 60 days to find whether the cancer cells form mass.
Results : Only one of four mice showed small mass in kidney after 27 days. But its growth was so minimal to test chemosensitivity. Because we failed to show the mass forming in mouse kidney, lung metastasis assay and chemosensitivity test were not available.
Conclusion : We failed to establish PDX model for refractory ovarian cancer patients. Further study of PDX model is warranted.
(출처 : SUMMARY 80p)

EGFR 돌연변이 폐암에서 IGF-1 발현과 방사선치료 효과
Introduction: The aim of this study is to investigate the significance of IGF-1 expression in EGFR mutant lung cancer using cell lines and analyzing clinicopathological data.
Methods: 1) in vitro study: EGFR mutated lung cancer cell lines were used and cells were treated with EGF and IGF-1. Western blotting was employed. MTT assay was applied to evaluate cell proliferation after EGF and IGF-1 exposure. Effect of IGF-1 on gefitinib sensitivity was analyzed
2) in vivo study: female patients with EGFR mutated lung cancers who received surgical resection were included. Immunohistochemical staining of IGF-1 and IGF-1R using tissue microarray were performed and their intensity was used to determine positivity. Clinical findings and their associations with IGF-1 and IGF-1R expression were evaluated.
3) Preliminary evaluation of RT effect was performed in vitro study according to IGF-1 exposure
Results: : MTT assay in each cell line suggested additional effect of IGF-1 on cell proliferation. Analysis of clinicopathological data of 42 female patients was performed.
IGF-1 positivity was associated with poor prognosis. However, survival outcome was not different according to IGF-1R positivity. Analysis of TKI response in recurred patients revealed inverse correlation of IGF-1 positivity and TKI response rates.
Decreased RT effect in cell line study after IGF-1 exposure was observed.
Conclusions: Different cell proliferation, survival, and TKI response were suggested in IGF-1 expressed EGFR mutated lung cancer. Decreased RT effect need to be confirmed through following studies.
(출처 : SUMMARY 102p)

폐암에서 선택적 cyclooxygenase-2 억제제의 방사선·EGFR TKI 민감제로서의 효과 연구
Ⅳ. Results
In A549 lung cancer cells, combined treatment of radiation and celecoxib resulted in increase of the growth inhibition when compared with radiation, or celecoxib alone.
Combined treatment of EGFR TKI and celecoxib resulted in synergism of the growth inhibition when compared with EGFR TKI, or celecoxib alone in HCC827 and PC9 lung cancer cells.
(출처 : SUMMARY 121p)


EGFR 발현 두경부암 세포주에서 ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab을 이용한 방사선면역치료의 효과탐구
IV. Results
1. Radiolabelling of ¹⁷⁷LuandPCTA-cetuximab immunoconjugate
The average number of chelates per cetuximab was determined to be 4.0 ± 0.4 by MALDI mass spectrometry. ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetxuximab was prepared successfully at high radiolabeling yield and radiochemical purity (≥ 98%) which was checked by Instant Thin Layer Chromatography-silica gel (ITLC-sg).
2. Biodistribution study and Micro-SPECT/CT imaging
In all organs, the activity of ¹⁷⁷Lu decreased with time, excluding the SNU-1066 tumor, which continued to accumulate radioactivity upto 7days after administration.
The maximum tumor uptake was 20.6±5.2%ID/g on days7 and then decreased gradually to 17.5±4.9%ID/g on days 14. The radioactivity in blood was 29.0±3.6%ID/g at 2h, followed by relatively fast clearance by the end of 14days (2.3±0.4%ID/g). The %ID/g of ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab for all normal organs was always less than 10%, except for blood, liver and spleen.
3. Radioimmunotherpy using ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab
A single-dose injection (12.95 MBq) of ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab treatment showed marked regression of tumor volume. ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab-treated SNU-1066 tumor on day 42 after treatment showed a 70.3% reduction compared with that on day 2 after treatment. SNU-1066 tumor volume in ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab-treated group showed a statistically significant difference compared that in saline-treated groups on day 9 (P < 0.05), in single cetuximab group on day 21 (P < 0.05) and in multiple cetuximab group on day 35 (P < 0.05).
(출처 : SUMMARY 152p)

호기가스 분석기법을 이용한 폐암의 조기진단기술개발
IV. Result of research
1. Analysis of exhaled VOC from normal control (n=44) and lung cancer patients (n=80)
○ PTR-TOFMS can detect hundreds of VOCs at the same time without time-cnsuming calibration process.
○ Significant VOCs were selected among 89 VOCs : benzene, heptanal, hexanal, octane, isoprene, isopranolol, formaldehyde, toluene, styrene
○ There was significant difference of VOC patterns between smokers and non-smokers
2. Lung cancer prediction model was established from VOC patterns
○ octane>=2.51, heptanal>=0.66, styrene>=11.64, hexanal>=23.18, benzene< 11.57, hexanal< 38.4 - sensitivity 100%, specificity 100% in this data group
3. Large scale validation process is required to avoid overfitting
(출처 : SUMMARY 179p)

종양진화온어칩을 이용한 방사선저항성 제어기술개발에 관한 연구
Ⅳ. Results of Research and Development
Recent studies found that radiation resistant cells show more prominent sphere formation capability during cell cultures, higher expression rate of cancer stem cell markers, and higher rate of PI3K pathway activation.
In our previous studies, we found that 3D culture system has the advantage over conventional 2D culture methods in sphere formation capability, expression rate of cancer stem cell markers and other markers related with radiation resistances.
And, in this study, we performed comparative analysis and confirmed its properties for sphere formation capability of using 3D perfusion chips (produced internally) and conventional 2D culture dishes. In addition, we analyzed the expression rate of EMT markers and stem cell markers of TE-4 esophageal squamous cell carcinoma cell lines cultured by 2D culture methods and 3D perfusion chips, respectively. And, there were notable increase in stem cell marker expression in 3D spheroid culture. We confirmed that the 3D perfusion chips can be a revolutionary research methods for the study of radiation resistance, and we can obtain the research methods to control the mechanisms of radiation resistance.
(출처 : SUMMARY 203p)

환자 유래 간암줄기세포의 분리와 방사선 저항성에 관한 연구
Ⅳ. Results and Proposal for Applications
The expressions of CD34, CD44 and CD133 were 9.8%, 4.8%, and 0.16% respectively. The HCC cells and fibroblasts were isolated and cultured, however the growth of cells was not maintained. CD34+ cells isolated from human HCC tissues and cultured using transwell were not proliferated in 2D culture condition. We can observe that Nanog, Oct4, Sox2, CD44 and CD133, the stem cell markers were highly expressed in CD 34+ cells than CD34- cells. Thus, the CD34 targeted therapy could be one of the useful strategy in the treatment of patents with radioresistant hepatocellular carcinoma. In the future the studies for the optimal culture methods with the patient derived cancer stem cells are needed.
(출처 : SUMMARY 229p)

비호지킨림프종에서 방사선치료 파트너로서의 면역조절제제
IV. Results
IMiD had a cytotoxic effect on mantle cell lymphoma cell lines such as Rec-1 and Jeko-1, and activated B-cell like DLBCLL cell line, U2932.
IMiD had no effect on T-cell cell lines
Combination of irradiation and lenalidomide had additive effect in IMiD-sensitive cell lines through apoptosis, which was confirmed by flowcytometric analysis using Annexin-V.
Lenalidomide and pomalidomide treatment induced the suppression of transcription factor cereblon (CRBN). However, the changes of the expressions of c-myc, interferon regulatory factor 4 (IRF4), and p21 were variable.
(출처 : SUMMARY 264p)

골육종 세포사멸 유도시에 저전리방사선과 고전리방사선의 p53 의존성 차이에 대한 분석
Ⅳ. Results
1. The effect of high LET radiation in vitro and in vivo
High LET radiation showed highly lethal effects on osteosarcoma cell line compared to the low LET radiation. Microscopic examination on the in vivo study revealed that higher necrotic rates were observed in high LET radiation group. However, western blot did not show the different caspase activation between low and high LET radiation.
2. Establishment of orthotopic animal model in osteosarcoma
Orthotopic osteosarcoma animal model was established using KHOS cell line. And we used this model with in vivo test.
3. The radiosensitizing effect of zolendronic acid in osteosarcoma orthotopic model
The combination of radiation and zolendronic acid is effective for the enhancing cancer necrotic rate.
(출처 : SUMMARY 285p)

TERT 유전자 변이가 갑상선암의 재발에 미치는 영향
Purpose A telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutation was identified in thyroid cancer. This TERT promoter mutation is thought to be a prognostic molecular marker, because its association with tumor aggressiveness, persistence/recurrence, and disease-specific mortality in papillary thyroid carcinoma (PTC) has been reported. In this study, we attempted to determine whether the impact of the TERT promoter mutation on PTC persistence/recurrence is independent of clinicopathological parameters.
Materials and Methods Using propensity score matching, 39 patients with PTC persistence or recurrence were matched with 35 patients without persistence or recurrence, with a similar age, sex, tumor size, multifocality, bilaterality, extrathyroidal extension, and lymph node metastasis. The TERT promoter and the BRAF V600E mutations were identified from PTC samples. TERT inhibitor (BIBR1532) was treated to thyroid cancer cell lines (BCPAP, 8505c), and cell viability and apoptosis were evaluated.
Results The TERT promoter mutation was detected in 18% (13/74) of PTC patients. No significant difference in the frequency of the TERT promoter mutation was observed between the persistence/recurrence group and the non-recurrence group. In BCPAP and 8505c cells, BIBR1532 decreased cell viability and increased cell apoptosis.
Conclusion These results suggest that the prognostic implications of the TERT promoter mutation are dependent on clinicopathological parameters. TERT promoter mutation has limitation as a prognostic factor for the persistence/recurrence of PTC. However, TERT can be a molecular therapeutic target in thyroid cancer.
(출처 : SUMMARY 306p)

Glioblastoma 에서 Notch 신호 경로의 조절을 이용한 방사선 감수성 증가 치료법 개발에 대한 연구
IV. Results
Combination irradiation treatment with inhibition of Notch expression significantly decreased growth activity compared with irradiation treatment alone or inhibition of Notch expression alone. Inhibition of Notch expression alone or combination irradiation treatment with inhibition of Notch expression reduced the migration ability compared irradiation treatment alone. However, there was no significant difference on migration ability between combination irradiation treatment and inhibition of Notch expression alone.
(출처 : SUMMARY 335p)

Technetium-99m-MIBI를 활용한 Metabolic stress가 유발하는 세포내 mitochondria기능이상 평가 및 이에 대한 metformin 효과에 관한 연구
Technetium-99m-MIBI is a cationic and lipophilic radiopharmaceutical which has been commonly used to evaluate myocardial blood flow and to detect parathyroid tumor in clinical setting due to its low cost and high availability. As the inner matrix of mitochondria is regarded as the main intracellular target, this drug has the potential for new applications to assess and monitor mitochondrial metabolisms in metabolic stress conditions and the effects of drugs working on mitochondria such as metformin. In this study, we investigated the change in patterns of Tc-99m-MIBI uptake in clonal cells and mouse models exposed to metabolic stress and treated with metformin.
Results from our study showed consistently that exposure to elevated free fatty acids decreased Tc-99m-MIBI uptake in hepatoma cell line and increased Tc-99m-MIBI uptake in clonal beta cell line. In addition, metformin decreased Tc-99m-MIBI uptake both in hepatocytes and in beta cells exposed to elevated free fatty acids. This effect of metformin in lipotoxic condition was not associated with activation of AMPK or intracellular lipid metabolism. When C57/BL6 mice were analyzed for organ distributions of radioactivity immediately after intravenous injection of 0.2 – 0.3 mCi Tc-99m-MIBI, the retention activity in the pancreas was 40.0% ID/g compared to 8.8% ID/g in the liver.
Analyses of whole body single photon emission computed tomography - X ray computed tomography (SPECT-CT) images indicated that high fat diet reduced the uptake of Tc-99m MIBI in pancreas compared to heart and liver. Metformin partially ameliorated the reduction in Tc-99m-MIBI uptake of pancreas induced by high fat diet.
In conclusion, we found that lipotoxic metabolic stress and metformin consistently altered cell uptake of Tc-99m-MIBI in hepatocytes and clonal beta cells and that Tc-99m-MIBI activity of the pancreas in the SPECT-CT image can reflect the metabolic stress induced by high fat diet and metabolic effect of metformin in animal models. These data suggest that Tc-99m-MIBI uptake has the potential for a useful metabolic parameter evaluating the matabolic stress and various drugs that is working on mitchondrial function.
(출처 : SUMMARY 365p)

그레이브스병 환자에서 방사성동위원소 치료 용량에 영향을 미치는 인자
Background :
The genetic loci conferring susceptibility to radioactive iodine therapy in patient with Graves’ disease remain unclear. The aim of the present study was to examine the relationship between ten polymorphisms in the deiodinase gene, TSH receptor gene, CD40 gene, and CTLA-4 gene and the susceptibility to radioactive iodine therapy.
Methods :
Graves’ disease patients were divided into two groups: sensitive or resistant group. Clinical characteristics, and genetic polymorphisms (CTLA4, rs5742909 and rs231775; CD40, rs1883832; TSH receptor, rs61747482, rs2234919 and rs1991517; deiodinase, rs12095080, rs11206244, rs225014 and rs945006) were analyzed in a series of patients (24 sensitive group and 5 resistant group).
Results :
Genetic analysis identified polymorphisms in 7 genes (CTLA4, rs5742909 and rs231775; CD40, rs1883832; TSH receptor and rs1991517; deiodinase, rs11206244, rs225014 and rs945006). However, these polymorphisms have shown no statistically significant difference between two groups. No polymorphisms were identified in other 3 genes (TSH recpetor, rs61747482 and rs2234919; deiodinase, rs12095080) and clinical parameters analyses were excluded from the study because of lots of missing data.
Conclusion :
These findings suggest that the genetic markers associated with the development of Graves’ disease cannot be used to predict the susceptibility of radioactive iodine therapy of patients with Graves’ disease. However, sample size of this study was too small, so large-scale studies are needed.
(출처 : SUMMARY 399p)

간세포암에서 방사선치료와 메트포민 병합 치료에 관한 중개 연구
IV. Results
We observed metformin delayed tumor growth and inhibited distant metatases in the HCC mouse xenograft model. There were no significant changes of CXCL12 and CCL5 in HCC patient derived plasma, comparing level before and after radiotherapy. In retrospective study, the overall and progression-free survival rate of the metformin group was higher than that of the non-metformin group.
(출처 : SUMMARY 416p)

Cysteine dioxygenase type1 유전자의 methylation에 의한 genetic silencing과 간세포암의 연관성에 관한 연구
Background
Cysteine dioxygenase type 1 (CDO1) gene is known to be a tumor suppressor gene silenced by the mechanism of promoter methylation in various malignancies. We evaluated the relationship between CDO1 gene methylation and the tumorigenesis of hepatocellular carcinomas.
Method
We performed in-vitro study first, using HCC cell-lines (SNU387 and SNU423).
Demethylation treatment test was performed to confirm whether CDO1 gene down regulation is due to the promoter gene methylation. CDO1 gene was transfected into the cell-lines and compared the function of the cells against the naive cells. Then, we performed in-vivo study using immunohistochemistry staining in HCC specimens which were collected from the patients who underwent curative liver resection.
Results
CDO1 gene was activated after demethylation treatmemt to the cell-lines. The tumor cell proliferation was significantly decreased after CDO1 gene transfection (p<0.001). But, invasion and colony forming functions were not significantly different after CDO1 gene transfection. The rate of having tumor size larger than 5cm is more frequent in patients who had lower expression of CDO1 in the tumors (p=0.021). The independent poor prognostic factors for overall- and recurrence-free survival were vascular invasion and histological grade of the tumor. The degree of CDO1 expression was not a prognostic factor in this study.
Conclusion
Our results suggest that epigenetic methylation down regulates the CDO1 gene expression in the HCC cells. And this finding can be a potentially valuable diagnostic biomarker for HCC. Further study is needed.
(출처 : SUMMARY 458p)

특이적 신호전달제어를 통한 난치성 유방암의 생물학적 특성 규명 및 이를 이용한 방사선치료 전략 개발
Ⅳ. Results
1. Update of clinical data in the KCCHBCC database system
2. Construction of the 1^st tissue microarray (TMA) for clinical application of new target molecules and clinical validation
3. Bcl-2 is a highly significant prognostic marker of hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative breast cancer. (Seong MK & Noh WC et. al Beast Cancer Res Treat. 2015 Feb;150(1):141-8)
4. Inhibition of S6K1 enhances dichloroacetate-induced cell death.(Hong SE & Park IC et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2015;141(7):1171-9.)
5. Primary apocrine sweat gland carcinomas of the axilla: report of 2 cases and a review of the literature. (Seong MK & Noh WC et. al World J Surg Oncol. 2015 Feb 17;13:59.)
(출처 : SUMMARY 488p)

폐암 방사선 항암치료에 있어서 Autophagy 관련 유전자 조절의 효과
Autophagy is a self-catabolic process that maintains intracellular homeostasis and prolongs cell survival under stress via lysosomal degradation of cytoplasmic constituents and recycling of amino acids and energy. Autophagy is intricately involved in many aspects of human diseases, including cancer. Autophagy is a double-edged sword in tumorigenesis, acting both as a tumor suppressor and a protector of cancer cell survival. Better understanding of autophagy regulation and its impact on treatment outcome will potentially allow us to identify novel therapeutic targets for radiation and chemotherapy in lung cancer.
In the present study, we focused to study autophagy-related genes and their functions. First, we analyzed the epigenetic changes of autophagy-related genes induced by radiation in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells. Second, we examined whether the modulation of autophagy-related genes has effect on survival and sensitivity to radiation and chemotherapy in NSCLC cells. Third, we tested whether the modulation of autophagy-related genes can overcome the acquired resistance to radiation therapy or chemotherapy. Finally, we aimed to make orthotopic lung cancer models for following studies on in vivo effects of the modulation of autophagy-related genes.
Autophagy was induced in dose-dependent manner by radiation to NSCLC cells. During this process, methylation was increased and acetylation was decreased in histone proteins. Inhibition of autophagy with siRNAs or shRNAs against autophagy-related genes caused changes of radiosensitivity in cell-specific manner. We made radioresistant cell lines by irradiation and sellection of surviving cells and these cells showed resistance to further irradiation compared to their parental cells. We made orthopic lung cancer models in nude mice by intrapulmonary inoculation of NSCLC cells through the intercostal space.
In conclusion, modulation of autophagy-related genes resulted in changes of cell survival in NSCLC cells and this might be the rationale for novel treatment options for the treatment of lung cancer.
(출처 : SUMMARY 508p)

miRNA분석을 통한 방사선저항성 조절기작 규명 및 임상 진단용 활용기술 개발
IV. Result of research
1. miRNA target search related with radiation resistance
○ miRNA expression difference measurement using radiation resistance cell lines
○ changed miRNA qPCR validation
2. mRNA expression difference measurement using radiation resistance cell line
○ mRNA array analysis
○ finding 450 upregulation and 760 downregulation genes through array
3. potential target search using database and mRNA array analysis
○ Searching database for potential miRNA
○ Using bioinformatics tool and microarray, potential target search
4. Study of miRNA target gene ralated with radioresistance
○ miRNA difference confirm using potentail mimic or inhibitor miRNA
○ Migration assay after potential miRNA treatment
5. Target gene functional analysis for miR-338-5p
○ Searching for target gene of miR-338-5p
○ relationship analysis for survivin and miR-338-5p after mimic or inhibitor treatment in cancer cell
○ Apoptosis regulation after miR-338-5p and survivin regulation
○ migration and Invasion analysis through miR-338-5p
(출처 : SUMMARY 543p)

인간화 마우스 연구를 위한 실험실 및 모델 동물 수립
The humanized mice carry human hematopoietic and immune systems and are considered as ideal tool to study autoimmune disease, infectious disease or cancer immunology. Still, humanized mouse models needs sophistication in order to more closely recapitulate human biological systems. In this study, younger NOD/SCID/IL-2Rγnull (NSG) mice (4-5 weeks old) were conditioned with busulfan and injected with umbilical cord blood (UCB)-derived CD34+ hematopoietic stem cells (HSC) via their retro-orbital sinuses. They were maintained in a pathogen-free sterile condition, but without individualized ventilating cages (IVCs). Most of the NSG mice did well after busulfan and HSC injection. We analyzed the bone marrow, spleen and peripheral blood of NSG mice at 8^th, 12^th, 16^th week after human HSC transplantation and compared human cell engraftment. We observed that human cell engraftment at the 8^th week was comparable to that of the 12^th week. We observed a high rate of human UCB-derived CD34+ cell engraftment in NSG mice using a simpler protocol. Further studies are necessary to increase engraftment rate and function of human hematopoietic cells.
(출처 : SUMMARY 569p)

한국원자력의학원 내원환자에 대한 암등록 및 DB구축
Ⅳ. Results
1. Establishment of database & registration of cancer patients
We registered 3,085 patients in 2013 and 193,458 patients total.
2. Analysis of survivla for major cancers
We analyzed survival & changes of survival patterns. And analyzed survial for major cancers including cancer of stomach, lung, cervix, liver, breast, colorectal, thyroid & larynx, Head and neck, Pancreas, Brain, Esophagus, Urinary bladder, Ovary, Prostate, Kidney.
3. Management system for cancer database
We followed up by inpatients records & administrative department.
4. Support for clinical and translational researches
We established the management system for clinical research projects in order to carry out clinical research for cancer effectively and harmoniously. And which can be achieved by automation of analysis & centralization
(출처 : SUMMARY 605p)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 21. 담도암에서 해부학적 발생 위치에 따른 암 줄기세포관련인자(cancer stem cell marker) 발현양상 과 술후 예후와의 관련성 연구 ... 3 제출문 ... 4 보고서 요약서 ... 5 요약문 ... 6 SUMMARY ... 8 CONTENTS ... 10 목차 ... 11 제1장 연구개발과제의 개요 ... 12 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 13 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 14 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 18 제5장 연구개발결과의 분석 및 추가 연구의 필요성 ... 19 제6장 참고문헌 ... 202. 환자 유래 mini-gut을 이용한 대장직장암 항암방사선 맞춤치료 기술 개발 ... 21 제출문 ... 22 보고서 요약서 ... 23 요약문 ... 24 SUMMARY ... 26 CONTENTS ... 28 목차 ... 29 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 30 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 34 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 35 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 43 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 44 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 45 제 7 장 참고문헌 ... 463. 3D 배양 기법을 활용한 방사선 유도 종양-혈관세포 상호작용에 관한 연구 ... 49 제출문 ... 50 보고서 요약서 ... 51 요약문 ... 52 SUMMARY ... 53 CONTENTS ... 54 목차 ... 55 제1장 연구개발과제의 개요 ... 56 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 58 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 62 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 70 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 72 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 73 제7장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 74 제8장 참고문헌 ... 754. 상피성 난소암 치료반응 예측을 위한 환자유래 암조직 이종이식모델 개발 ... 76 제출문 ... 77 보고서 요약서 ... 78 요약문 ... 79 SUMMARY ... 80 CONTENTS ... 81 목차 ... 82 제1장 연구배경과 필요성 ... 83 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 88 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 88 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 96 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 96 제6장 참고문헌 ... 965. EGFR 돌연변이 폐암에서 IGF-1 발현과 방사선치료 효과 ... 97 제출문 ... 98 보고서 요약서 ... 99 요약문 ... 100 SUMMARY ... 102 CONTENTS ... 103 목차 ... 104 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 105 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 107 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 108 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 111 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 112 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 113 제 7 장 참고문헌 ... 1146. 폐암에서 선택적 cyclooxygenase-2 억제제의 방사선․EGFR TKI 민감제로서의 효과 연구 ... 117 제출문 ... 118 보고서 요약서 ... 119 요약문 ... 120 SUMMARY ... 121 CONTENTS ... 122 목차 ... 123 제1장 연구개발과제의 개요 ... 124 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 126 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 127 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 133 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 134 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 135 제7장 참고문헌 ... 1367. EGFR 발현 두경부암 세포주에서 177Lu-PCTA-Cetuximab을 이용한 방사선면역치료의 효과탐구에 관한 연구 ... 146 제출문 ... 147 보고서 요약서 ... 148 요약문 ... 149 SUMMARY ... 151 CONTENTS ... 154 목차 ... 155 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 156 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 158 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 159 1절. 연구개발의 내용 ... 159 2절. 연구개발결과 ... 159 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 167 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 168 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 169 제 7 장 참고문헌 ... 1708. 호기가스 분석기법을 이용한 폐암의 조기진단기술개발 ... 173 제출문 ... 174 보고서 요약 ... 175 요약문 ... 176 SUMMARY ... 179 CONTENTS ... 181 목차 ... 182 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 183 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 186 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 189 제 4 장 연구개발결과의 활용계획 ... 194 제 5 장 참고문헌 ... 1959. 종양진화온어칩을 이용한 방사선저항성 제어기술개발에 관한 연구 ... 197 제출문 ... 198 보고서 요약서 ... 199 요약문 ... 200 SUMMARY ... 203 CONTENTS ... 205 목차 ... 206 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 207 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 210 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 211 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 217 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 219 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 221 제 7 장 참고문헌 ... 22210. 환자 유래 간암줄기세포의 분리와 방사선 저항성에 관한 연구 ... 224 제출문 ... 225 보고서 요약서 ... 226 요약문 ... 227 SUMMARY ... 229 CONTENTS ... 231 목차 ... 232 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 233 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 235 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 236 제 4 장 목표 달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 243 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 244 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 245 제 7 장 참고문헌 ... 24611. 비호지킨림프종에서 방사선치료 파트너로서의 면역조절제제 ... 259 제출문 ... 260 보고서 요약서 ... 261 요약문 ... 262 SUMMARY ... 264 CONTENTS ... 266 목차 ... 267 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 268 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 271 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 272 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 275 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 276 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 277 제 7 장 참고문헌 ... 27812. 골육종 세포사멸 유도시에 저LET방사선과 고LET방사선의 p53 의존성 차이에 대한 분석 ... 280 제출문 ... 281 보고서 요약서 ... 282 요약문 ... 283 SUMMARY ... 285 목차 ... 287 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 288 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 290 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 292 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 299 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 300 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과 ... 300 제 7 장 참고문헌 ... 30113. TERT 유전자 변이가 갑상선암의 재발에 미치는 영향 ... 302 제출문 ... 303 보고서 요약서 ... 304 요약문 ... 305 SUMMARY ... 306 CONTENTS ... 307 목차 ... 308 제1장 연구개발과제의 개요 ... 309 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 311 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 314 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 322 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 324 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 325 제7장 참고문헌 ... 32614. Glioblastoma 에서 Notch 신호 경로의 조절을 이용한 방사선 감수성 증가 치료법 개발에 대한 연구 ... 328 제출문 ... 329 보고서 요약서 ... 330 요약문 ... 331 SUMMARY ... 335 CONTENTS ... 337 목차 ... 338 제1장 연구개발과제의 개요 ... 339 제2장 국내외 기술 개발 현황 ... 341 제3장 연구 개발 수행 내용 및 결과 ... 343 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 354 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 356 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 357 제8장 참고문헌 ... 35815. Technetium-99m-MIBI를 활용한 Metabolic stress가 유발하는 세포내 mitochondria기능이상 평가 및 이에 대한 metformin 효과에 관한 연구 ... 360 제출문 ... 361 보고서 요약서 ... 362 요약문 ... 363 SUMMARY ... 365 CONTENTS ... 366 목차 ... 367 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 368 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 370 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 371 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 389 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 391 제 6 장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 392 제 7 장 참고문헌 ... 39316. 그레이브스병 환자에서 방사성동위원소 치료 용량에 영향을 미치는 인자 ... 395 제출문 ... 396 보고서 요약서 ... 397 요약문 ... 398 SUMMARY ... 399 CONTENTS ... 400 목차 ... 401 제1장 연구개발과제의 개요 ... 402 제2장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 403 제3장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 407 제4장 연구개발결과의 활용계획 ... 408 제5장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 409 제6장 참고문헌 ... 41017. 간세포암에서 방사선치료와 메트포민 병합 치료에 관한 중개 연구 ... 412 제출문 ... 413 보고서 요약서 ... 414 요약문 ... 415 SUMMARY ... 416 CONTENTS ... 417 목차 ... 418 제1장 연구개발과제의 개요 ... 419 제1절 연구의 배경 및 필요성 ... 419 제2절 연구의 목적 및 볌위 ... 424 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 425 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 427 제1절 마우스 모델에서 종양성장 양상 연구 ... 427 제2절 마우스 모델에서 원격전이 양상 연구 ... 428 제3절 간암 환자에서 혈중 예측인자 연구 ... 429 제4절 간암 환자에서 메트포민 효과에 대한 임상연구 ... 431 제5절 연구 결과 ... 436 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 440 제1절 목표 달성도 ... 440 제2절 관련분야에서의 기여도 ... 441 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 445 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 446 제7장 참고문헌 ... 44718. Cysteine dioxygenase type1 유전자의 methylation에 의한 genetic silencing과 간세포암의 연관성에 관한 연구 ... 453 제출문 ... 454 보고서 요약서 ... 455 요약문 ... 456 SUMMARY ... 458 Contents ... 459 목차 ... 460 제1장 연구개발과제의 개요 ... 461 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 463 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 464 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 475 제5장 연구개발결과의 분석 및 추가 연구의 필요성 ... 476 제6장 참고문헌 ... 47819. 특이적 신호전달제어를 통한 난치성 유방암의 생물학적 특성 규명 및 이를 이용한 방사선치료 전략 개발 ... 480 제출문 ... 481 보고서 요약서 ... 483 요약문 ... 484 SUMMARY ... 487 CONTENTS ... 489 목차 ... 490 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 491 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 494 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 495 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 499 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 50020. 폐암 방사선 항암치료에 있어서 Autophagy 관련 유전자 조절의 효과 ... 501 제출문 ... 502 보고서 요약서 ... 504 요약문 ... 505 SUMMARY ... 508 CONTENTS ... 510 목차 ... 511 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 512 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 520 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 (1차년도) ... 521 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 530 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 531 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 532 제 7 장 참고문헌 ... 53321. miRNA분석을 통한 방사선저항성조절기작 규명 및 임상 진단용 활용기술 개발 ... 535 제출문 ... 536 보고서 요약 ... 537 요약문 ... 538 SUMMARY ... 542 CONTENTS ... 544 목차 ... 545 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 546 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 548 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 550 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 559 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 560 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 562 제 7 장 참고문헌 ... 56322. 인간화 생쥐 모델을 이용한 저선량 방사선의 면역 영향 연구 ... 564 제출문 ... 565 보고서 요약서 ... 566 요약문 ... 567 SUMMARY ... 569 CONTENTS ... 570 목차 ... 571 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 572 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 575 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 576 제 4 장 목표 달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 586 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 587 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 588 제 7 장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 590 제 8 장 참고문헌 ... 59123. 한국원자력의학원 내원환자에 대한 암등록 및 DB구축 ... 594 제출문 ... 595 보고서 요약서 ... 597 요약문 ... 598 SUMMARY ... 603 목차 ... 607 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 608 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 610 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 611 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 640 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 641끝페이지 ... 642