초록 ▼

연구의 목적 및 내용
● 연구 목표 : 전사후 조절을 통한 KRAS mutation 폐암세포의 새로운 항암 전략 수립

● 연구 내용
< 1년차: KRAS mutation과 SIRT의 positive loop mechanism 이해 >
1) KRAS mutation에 발현 의존적인 SIRTs screening
- KRAS mutant 세포에 O/E후 SIRTs expression level check
- KRAS mutatn mice에서 in vitro에서 KRAS mutant O/E에 발현이

연구의 목적 및 내용
● 연구 목표 : 전사후 조절을 통한 KRAS mutation 폐암세포의 새로운 항암 전략 수립

● 연구 내용
< 1년차: KRAS mutation과 SIRT의 positive loop mechanism 이해 >
1) KRAS mutation에 발현 의존적인 SIRTs screening
- KRAS mutant 세포에 O/E후 SIRTs expression level check
- KRAS mutatn mice에서 in vitro에서 KRAS mutant O/E에 발현이 증가한 SIRTs를 IHC로 확인
- human patient KRAS mutant TCGA data를 분석하여 KRAS mutant와 SIRT expression 관계 확인
2) KRAS mutant에 SIRT에 의해서 탈아세틸화 잔기 스크리닝
- KRAS mutant에 아세틸화를 예측하는 프로그램을 사용하여 아세틸화 잔기를 찾고 point mutation을 통하여 SIRT에 의해서 탈아세틸화 되는 residue screening
3) KRAS mutant의 activity가 SIRT에 의해서 조절 되는지 확인
- SIRT에 의해서 탈아세틸화 된다면 KRAS mutant activity assay를 통하여 SIRT에 의한 탈아세틸화가 KRAS mutant activity를 줄이는지 확인
< 2년차: KRAS mutant 활성 조절 표적분자인 SIRT을 이용한 새로운 항암 전략 수립 >
1) KRAS mutatnt 암세포에서 SIRT1 K/D system에서 SIRT의 타겟 가능성 검증
- KRAS mutant 암세포에 SIRT을 K/D한 후 cell proliferation 확인
- KRAS mutant 암세포에 SIRT inhibitor를 처리한 후 cell proliferation 확인
2) KRAS mutant 암세포에서 SIRT K/D과 항암제 병용처리
- 기존의 항암제에 내성을 보여준 KRAS mutant세포에 SIRT K/D과 항암제를 병용 처리하여 항암제 민감도 test
- KRAS mutant세포에 SIRT inhibitor를 항암제와 병용 처리하여 synergistic effect 확인
- KRAS G12D mutant mice에서 spontaneoud 하게 발생한 암조직에 shSIRT virus infection과 항암제 병용처리 후 KRAS mutant의 치료제로서 SIRT 검증

연구개발성과
< 정량적 성과1) >
1) 총연구기간 내 목표연구성과로 기 제출한 값
< 정성적 성과 >
-주요연구성과를 개조식으로 간단히 작성
- KRAS mutant의 활성을 전사후 조절을 통하여 활성을 억제할 수 있다는 새로운 메카니즘 발굴
- KRAS mutatnt 폐암에서 계속 실패 했던 targeted therapy를 할 수 있는 타겟 발굴
- 지금까지 KRAS mutation 치료방법은 KRAS mutant 하위 signaling을 타겟하였으나 본 연구에서는 KRAS mutant을 타겟함으로써 KRAS mutant 치료의 새로운 패러다임 제시
- KRAS mutant의 치료를 위하여 지금까지 개발된 약들에 모두 내성을 보였는데 SIRT의 타겟을 통하여 KRAS mutant의 활성을 줄임으로써 기존 약들의 민감도를 높일 수 있을 것 으로 사료됨

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
- KRAS mutant의 기존의 치료방식과 달리 KRAS mutant 자체 활성을 조절하는 타겟 발굴을 통한 접근방식으로 KRAS mutant의 새로운 targeted therapy 방법을 개발할 수 있음
- KRAS mutant는 폐암뿐만 아니라 췌장암, 직장암의 발생에 높은 비율을 차지하고 있음
- 따라서 SIRT 억제를 통한 KRAS mutant 활성 억제 방법은 췌장암과 직장암 치료에도 사용할 수 있음
- KRAS mutant 항암제 sensitive와 chemoresistance의 차이를 나타내는 분자적 연구
- KRAS mutant mouse model에 SIRT1 inhibitor와 기존에 개발된 항암제를 여러 가지 treatment set를 만들어 처리함으로써 새로운 KRAS mutant 항암제 처리 set 개발

(출처 : 요약문 2p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
Regulation of KRAS mutant oncogenicity through posttranslational modification in lung cancer

Results
< First year: Understanding the mechanism between KRAS mutant and SIRT positive loop >
1) The screening SIRT family dependent on KRAS mutation
- Check the level of

Purpose&Contents
Regulation of KRAS mutant oncogenicity through posttranslational modification in lung cancer

Results
< First year: Understanding the mechanism between KRAS mutant and SIRT positive loop >
1) The screening SIRT family dependent on KRAS mutation
- Check the level of SIRT family expression after KRAS mutant over expression
- Identify SIRT family which is increased in vitro model in IHC staining with KRAS mutant mice' lung
- Check the corelation expression between KRAS mutant and SIRT family in TCGA data
2) Screening the lysin residues deacetylated by SIRT
3) Check whether the KRAS mutant activity regulated by the deacetylation of SIRT

< Second year: Establishment of new anti-cancer therapy for KRAS mutant by using new regulator SIRT >
1) Indentify the possibility of SIRT target to KRAS mutant in SIRT1 K/D system
- Check the KRAS mutant cancer cell poliferation after SIRT K/D or SIRT inhibitor
2) The combination treatment of SIRT1 K/D and chemotherapy
- Check the anti-cancer drug sensitivity after the combination treatment SIRT K/D or SIRT inhibitor and chemotherapy
- Check the target possibility of SIRT for KRAS mutant in in vivo KRAS mutant system

Expected Contribution
- New candidates identify against KRAS mutant targeted therapy
- New paradigm suggestion different from established KRAS mutant chemotherapy
- Increase the chemosensitivity for KRAS mutant combined with SIRT regulator
- Discovery new target for panreactic and colon cancer which derived by KRAS mutation
- The understanding new molecular biology of KRAS mutation activity regulated by SIRT
- Development of new treatment set for lung, pancreatic and colon in KRAS mutation

(출처 : SUMMARY 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 국문 요약문 ... 2
• SUMMARY ... 3
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 3. 연구결과의 중요성 및 활용 방안 ... 11
• 3-1. 연구결과의 중요성 ... 11
• 3-2. 연구결과의 활용방안 ... 12
• 4. 연구수행 달성도 ... 12
• 5. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 12
• 6. 참여연구원 현황 ... 13
• 7. 기타사항 ... 14
• 8. 참고문헌 ... 14
• 끝페이지 ... 15