초록 ▼

□ 연구개요
폐암 치료의 가장 중요하고 시급한 과제 중 하나인 EGFR-TKI (Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor)내성을 Autophagy 측면에서 분석하고 이와 관련된 Autophagy의 조절 기전을 Hippo/YAP 신호체계과 연결지어서 분석함. In vitro 연구 결과를 종양 동물 모델 및 임상 자료에서 검증을 하여서 폐암의 EGFR-TKI 내성 극복과 관련된 Autophagy, Hippo/YAP관련된 치료 타겟 및 바이오 마커를 제시함.

□ 연구개요
폐암 치료의 가장 중요하고 시급한 과제 중 하나인 EGFR-TKI (Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor)내성을 Autophagy 측면에서 분석하고 이와 관련된 Autophagy의 조절 기전을 Hippo/YAP 신호체계과 연결지어서 분석함. In vitro 연구 결과를 종양 동물 모델 및 임상 자료에서 검증을 하여서 폐암의 EGFR-TKI 내성 극복과 관련된 Autophagy, Hippo/YAP관련된 치료 타겟 및 바이오 마커를 제시함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1) 폐암의 EGFR-TKI 내성과 관련된 Autophagy 및 Hippo/YAP 신호체계의 발현 분석
폐암 세포가 EGFR-TKI에 노출되었을 때 Autophagy가 활성화되는 것을 Western blot, 형광현미경, 전자현미경 등으로 확인하였음. Autophagy억제제를 사용했을 때 EGFR-TKI 내성 세포주의 사멸이 유도되지 않고 p62 단백질이 세포내에 축척됨을 확인함. p62가 세포 분열 및 migration 등을 유되함을 확인함. Hippo effector인 YAP이 ERK 활성화를 통해 p62를 전사단계에서 조절함을 확인함.

2) Autophagy 조절에 따른 EGFR-TKI 내성 극복 확인
Autophagy 조절자으로서의 Hippo/YAP 신호체계의 역할 확인 및 조절 기전 규명
Autophagy blocker는 autophagy를 억제하는 과정에서 oncogenic p62의 세포내 축척을 초래하므로 p62의 증가를 억제하는 처리를 같이해야함. p62를 조절하는 YAP을 siRNA하거나 YAP inhibitor로 알려진 Verteporfin약제를 병합 처리했을 때 p62의 축척 없이 자가포식이 억제되고 EGFR-TKI 내성세포주의 사멸이 유도됨을 확인함.

3) 종양 마우스 모델 및 임상 자료 분석을 해서 EGFR-TKI 내성 극복을 위한 Autophagy 및 Hippo/YAP 신호체계 관련된 새로운 바이오 마커 및 치료 타겟 확립 페종양 마우스 모델에서도 Verteporfin을 처리했을 때 in vitro study와 같은 결과가 나왔고 TCGA 및 병원 환자샘플에서도 p62와 YAP의 발현과의 유의한 상관관계가 있음을 확인함. 상기 연구 내용을 정리 중이고 submit 예정임.

4) YAP이 면역치료 Target인 PD-L1을 전사 단계에서 조절을 한다는 것을 처음으로 밝혔고 YAP의 paralog인 TAZ가 폐의 섬유화에도 관여함을 보고함.

□ 연구개발결과의 중요성
최근 2세대, 3세대 EGFR-TKI들이 개발되어 사용되고 있지만 그러한 약제들에 대한 내성은 여전히 폐암 치료의 가장 큰 장애물임. Autophagy와 Hippo/YAP 신호체계의 기능 및 상호작용을 폐암 및 EGFR-TKI 내성 측면에서 통합적으로 밝힘. 본 연구 결과는 학문적으로는 Autophagy와 Hippo/YAP신호체계라는 중요한 두 분야를 통합하는 연구이며, 임상적으로는 폐암의 EGRF-TKI 내성을 지연, 극복할 수 있는 새로운 돌파구를 마련할 수 있는 중요한 연구임.

(출처 : 연구결과 요약문 3p)