초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
연구의 목적: 본 연구는 노화 및 알츠하이머병에서 스핑고리피드 (sphingolipid) 대사와 관련된 acid sphingomyelinase (ASM)/ceramide system의 비정상적인 활성 증가가 뇌신경세포 및 혈관내피세포의 손상을 야기하며, 이는 뇌신경재생 (neurogenesis)의 억제 및 혈관-뇌 장벽 (BBB)의 파괴를 일으켜 노화 및 알츠하이머병의 원인이 될 것이라는 새로운 생태병리학적 기전을 규명하여 새로운 바이오마커 발굴과 향후 이들의 작용에 의한 적정약물들을 개발하는 것을 목

□ 연구의 목적 및 내용
연구의 목적: 본 연구는 노화 및 알츠하이머병에서 스핑고리피드 (sphingolipid) 대사와 관련된 acid sphingomyelinase (ASM)/ceramide system의 비정상적인 활성 증가가 뇌신경세포 및 혈관내피세포의 손상을 야기하며, 이는 뇌신경재생 (neurogenesis)의 억제 및 혈관-뇌 장벽 (BBB)의 파괴를 일으켜 노화 및 알츠하이머병의 원인이 될 것이라는 새로운 생태병리학적 기전을 규명하여 새로운 바이오마커 발굴과 향후 이들의 작용에 의한 적정약물들을 개발하는 것을 목표로 함.
연구내용 1: 노화 및 알츠하이머병에서 혈액 내 ASM/ceramide system 활성증가에 따른 뇌 신경세포 성상 및 뇌신경재생 변화 및 기전 분석
연구내용 2: 노화 및 알츠하이머병에서 혈액 내 ASM/ceramide system 활성증가에 따른 뇌혈관내피세포 성상 분석 (BBB) 및 기전분석 연구
연구내용 3: 노화 및 알츠하이머병 환자 유래 신경세포 및 혈관내피세포 (환자세포모델완성)에서 ASM 활성 억제제의 직접적 적용을 통한 실제 임상적용 가능성 타진 연구

□ 연구결과
⦁ 노화 및 알츠하이머 환경에서 시간이 증가됨에 따라 ASM의 활성이 특이적으로 증가되어 있음을 확인.
⦁ ASM 활성이 증가된 뇌환경에서는 신경세포의 손상 (신경세포 소실, LTP 감소 등) 및 인지력의 장애 (기억력 감소, 우울증 행동패턴 발현 등)가 발생함을 확인
⦁ ASM 활성이 증가된 뇌환경에서는 혈관내피세포 손상을 통한 BBB 손상이 나타남을 확인
⦁ 유전적 ASM 활성 억제 및 혈액 내 ASM 활성 억제에 의해 BBB 손상 완화 (혈장단백질 유출 감소), 신경(줄기)세포 생존 증가 및 퇴행성 뇌질환 관련 병변 (Abeta 침착, 인지력 장애 등)이 호전됨을 확인
⦁ ASM 활성 증가에 의한 BBB 손상은 혈관내피세포에서 transcytosis와 관련된 caveolae 구조물의 세포 내 과다 유입과 관련됨을 확인
ASM 활성 증가에 의한 caveolae 구조물의 세포내 과다 유입은 세포막 transporter 손상 및 세포골격의 불안정화를 유발하여 혈관내피세포 투과성을 증가시킴을 확인
⦁ 혈관내피세포 특이적 ASM 활성 증가 동물모델에서 노화 뇌환경 재현은 뇌혈관손상 및 신경세포 손상을 유발함을 확인
⦁ 노화 동물모델에서 뇌혈관내피세포 특이적 ASM 활성 감소 및 약물투여에 의한 ASM 활성 감소는 노화 관련 뇌병변 (신경세포 손상, BBB 손상 등)을 완화시킴을 확인
⦁ 노화 및 알츠하이머 환자 유도다능성 줄기세포 유래 신경세포 및 사람 뇌혈관내피세포에서 ASM 활성 증가 확인
⦁ 사람 유래 신경세포 및 뇌혈관내피세포에서 ASM 활성조절(억제)은 신경세포의 손상 억제 및 혈관내피세포 투과성 완화를 통해 병변을 완화시킬 수 있음을 확인
⦁ 최종적으로, 본 연구결과를 통해 ASM 활성 조절제가 노화 및 알츠하이머 질환 치료제로서 적용될 수 있음을 증명

□ 연구결과의 활용계획
⦁ 노화 및 알츠하이머병에서의 스핑고리피드 및 스핑고리피드 대사효소에 의한 새로운 병인학적 기전의 설립으로 노화와 알츠하이머병의 새로운 치료법 및 조기 진단법의 가능성 제시
⦁ 기타 여러 신경퇴행성 질환에서의 새로운 병인 규명 및 진단 치료법의 가능성 제시
⦁ 신경계 질환에서 명확하게 그 역할이 규명되지 않은 ASM/ceramide system의 새로운 역할 규명을 통한 다양한 신경계 질환에서의 새로운 병인 규명 가능성 제시
⦁ 전세계적인 노령화 사회로의 진입에 있어 알츠하이머병과 같은 노인성 질환의 발생률이 높아지는 추세에 본 연구결과는 인간의 삶의 질을 향상시키고 튼튼한 노후생활의 설계를 가능하게 하는 연구결과임

(출처 : 한글요약문 5p)

Abstract ▼

□ Purpose&contents
[Purpose]
Abnormal sphingolipid metabolism has been previously reported in aging and Alzheimer’s disease (AD). Some sphingolipid have been described to regulate neurogenesis and blood-brain barrier (BBB) function in brain. Based on these concepts, we will show that abnormal

□ Purpose&contents
[Purpose]
Abnormal sphingolipid metabolism has been previously reported in aging and Alzheimer’s disease (AD). Some sphingolipid have been described to regulate neurogenesis and blood-brain barrier (BBB) function in brain. Based on these concepts, we will show that abnormal acid sphingomyelinase (ASM)/ceramide system cause defective neurogenesis and BBB dysfunction in aging and AD and its regulation suggests previously unidentified therapeutic & diagnostic targets.
[Contents]
[First year]: The changes of neural function by ASM/ceramide system in aging and Alzheimer's disease
[Second Year]: Define and clarifying the regulatory mechanism of BBB by ASM in cellular level of dementia and aged mice models
[Third Year]: Investigation of the therapeutic effects of candidate factors in aging and dementia animal and patient's-derived cells

□ Result
- ASM levels were increased in blood and brain samples derived from AD patient and aged people compared to normal
- Abnormal neural functions including memory impairment, long-term potentiation and neurodegeneration were observed in the brain of mice with ASM increase
- Mice with ASM increase showed abnormal BBB function by endothelial cell dysfunction
- Normalization of ASM levels in the blood ameliorated AD pathology, such as Abeta deposition, neural stem cell dysfunction, BBB damage and behavioral impairment.
- Partial genetic or systemic inhibition of ASM in aged mice resulted in restoration of BBB and neuronal recovery.
- Increased ASM activity in brain endothelial cells induced increase of cell permeability through caveolae-mediated transcytosis.
- Caveolae-mediated transcytosis by ASM was related to cytoskeletal changes and ERM dephosphorylation.
- Endothelial cell specific inhibition of ASM in aged mice represented restoration of BBB and decrease of neuronal dysfunction
- Pharmacological inhibition of ASM in aged mice showed increase of BBB function and restoration of neuron
- Patient-derived neuron and brain endothelial cell showed increase of ASM activity
- Restoration of ASM level in patient neuron and endothelial cells represented restoration of cell function

□ Expected Contribution
- By developing a new therapeutic targets, our study will provide the foundation for establishing a novel therapeutic mechanism for neurological diseases including aging and dementia
- By investigating the sphingolipid metabolism and regulatory mechanism in aging and dementia, it will be able to guide a new treatment that can be clinically applied, not just for theoretical research

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 3
• 연구계획 요약문 ... 4
• 연구결과 요약문 ... 5
• 한글요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 연구내용 및 결과 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 13
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 25
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 28
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 28
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 29
• 8. 참고문헌 ... 29
• 9. 연구성과 ... 30
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 32
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 32
• 12. 기타사항 ... 33
• [별첨1] 대 표 연 구 성 과 ... 34
• [별첨2] 세부 목표 관련 증빙 ... 47
• 끝페이지 ... 52