보고서 정보
주관연구기관 |
삼성서울병원 Samsung Seoul Hospital |
연구책임자 |
성기웅
|
참여연구자 |
국훈
,
조빈
,
배준설
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
|
발행년월 | 2020-10 |
과제시작연도 |
2020 |
주관부처 |
보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
과제관리전문기관 |
국립암센터 National Cancer Center |
등록번호 |
TRKO202100005713 |
과제고유번호 |
1465032418 |
사업명 |
암연구소및국가암관리사업본부운영(R&D)(주요사업비) |
DB 구축일자 |
2021-06-19
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키워드 |
소아청소년암.맞춤치료.유전체분석.신경모세포종.급성골수성백혈병.Pediatric cancer.precision medicine.genomic analysis.neuroblastoma.acute myeloid leukemia.
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초록
▼
1) 연구 배경 및 목적
소아청소년 악성질환은 종양의 유전적 특성이 성인암과는 다른 것으로 생각되나 아직 종양유전체 변이에 대한 연구가 미흡하고 소아 악성질환에 특화된 분석법이나 맞춤치료법이 개발되어 있지않음. 소아청소년 악성질환의 생존율을 향상시키기 위해서는 소아청소년 악성질환의 유전적 특성에 기반한 맞춤치료법을 개발하는 것이 필수적임. 이에 본 연구에서는 소아청소년 악성질환에 대한 유전체 변이 분석, 소아청소년 악성질환에 특화된 종양유전체 분석패널 개발 등을 통해 소아청소년 악성질환에서 종양유전체 변이에 기반한 맞춤치료 플
1) 연구 배경 및 목적
소아청소년 악성질환은 종양의 유전적 특성이 성인암과는 다른 것으로 생각되나 아직 종양유전체 변이에 대한 연구가 미흡하고 소아 악성질환에 특화된 분석법이나 맞춤치료법이 개발되어 있지않음. 소아청소년 악성질환의 생존율을 향상시키기 위해서는 소아청소년 악성질환의 유전적 특성에 기반한 맞춤치료법을 개발하는 것이 필수적임. 이에 본 연구에서는 소아청소년 악성질환에 대한 유전체 변이 분석, 소아청소년 악성질환에 특화된 종양유전체 분석패널 개발 등을 통해 소아청소년 악성질환에서 종양유전체 변이에 기반한 맞춤치료 플랫폼을 확립하여 궁극적으로는 소아청소년 악성질환의 생존율을 향상시키고자 하였음.
2) 연구 방법
· 1단계 연구: 재발/불응성 악성질환에서는 성인형 Onco-Scan에 기반한 표적항암제 치료를 시행하고, 위험 신경모세포종, 급성골수성백혈병에서는 치료반응에 근거한 환자 별 맞춤치료를 시행하며 진단 시 종양유전체 정보를 profiling 함. 또한, 종양유전체 정보(Whole exome sequencing, RNA sequencing, Targeted deep sequencing: 성인형 Onco-Scan)를 축적하여 1단계 연구가 종결되기 전까지 소아청소년 악성질환에 특화된 종양유전체 변이의 screening method인 Pediatric Onco-Scan을 개발.
· 2단계 연구: 1단계 연구를 통해 개발된 Pediatric Onco-Scan을 이용하여 소아청소년에 특화된 표적항암제 치료를 시행하며(1세부 재발/불응성 악성질환) 고위험 신경모세포종(2세부), 급성골수성백혈병(3세부) 등 고위험 악성종양에서는 치료반응 및 Pediatric Onco-Scan에서 발견된 종양유전체 변이에 기반한 맞춤치료를 시행하는 것을 목표로 함.
3) 연구 결과
· 1세부에서는 재발/불응성 악성질환에서 유전체 기반 표적항암제 치료 임상시험을 진행하였고, 84명의 환자를 등록하였음. 이 환자들 중 약 35%에서 종양유전체 검사 결과 actionable variant 가 발견되었고, 28%의 환자에서 해당 표적항암제를, 나머지 환자에서는 다표적항암제인 pazopanib을 투여하였음. 이중 일부 (약 30%)의 환자에서 objective response를 확인함.
또한 2단계 연구에서는 소아형 Onco-Scan을 이용하여 종양유전체 변이를 검사하는 플랫폼을 구축하여, actionable variant가 있는 경우에는 single patient IND를 시행하거나, 혹은 제약회사 주도 임상시험에 등록하고, actionable variant가 없는 경우에는 본 연구에서 개발한 다표적 항암제를 이용한 임상시험에 등록함.
· 2세부(고위험군 신경모세포종)와 3세부(급성골수성백혈병)에서는 1단계 3년 동안은 치료반응에 근거한 맞춤치료를 시행하면서 각각의 암종에 대한 유전체 검사를 profiling 하였으며, 이를 기반으로 2단계 맞춤치료 플랫폼을 구축하였음. 즉, 신경모세포종에서는 germline genomics에 따라 재발, 치료 후 독성사망 등이 달라지는 것을 확인하였으며, genetic risk score에 따라 고용량 항암치료의 용량을 조절하는 임상시험을 개발하였음. 급성골수성백혈병에서는 1단계 연구에서 1차 해유도에 실패한 경우 2차 관해유도치료 후 관해율이 낮은 것을 확인하여, 1차 관해유도에 실패한 환자들을 대상으로 종양유전체에 기반하여 표적항암제를 추가하는 임상시험을 개발하여 진행 중임.
· 4세부에서는 소아청소년암에 특화된 유전체 패널(Pediatric Onco-scan)을 개발하여 임상에 적용하였으며, 1-3세부에서 진행한 유전체 검사를 분석하여 소아청소년암 유전체 분석 관련논문을 다수 발표하였음. 특히 재발/불응성암에서는 Onco-scan을 이용한 actionable variant 발굴 및 재발암에서 진단시/재발시 유전체 변이의 차이를 분석하여 보고하였으며, 신경모세포종에서는 Onco-scan, WES, RNA sequencing등의 결과를 분석하여 새로운 biomarker를 발굴하는 등 다수의 논문을 발표하였음.
· 결론적으로, 본 연구를 통하여 소아청소년 악성질환에서 종양유전체 변이에 기반한 맞춤치료 플랫폼을 확립하였고, 유전체 연구가 미비하던 소아청소년암에서 유전체 정보를 축적하고 분석하였음. 본 연구를 통하여 소아청소년암에서 유전체 연구의 기반이 마련되었으며, 향후 본 연구에서 구축된 종양유전체 기반 맞춤치료 플랫폼을 다양한 암종에 적용하여 소아청소년암의 생존율 향상에 기여할 수 있을 것으로 생각됨.
(출처 : 요약문 6p)
Abstract
▼
1) Background and purpose
The genetic characteristics of pediatric tumors are different from those of adult cancers, but studies on cancer genomics are still insufficient in pediatric cancer. Analytic methods or genomics-directed treatments specialized for childhood malignancies have not been dev
1) Background and purpose
The genetic characteristics of pediatric tumors are different from those of adult cancers, but studies on cancer genomics are still insufficient in pediatric cancer. Analytic methods or genomics-directed treatments specialized for childhood malignancies have not been developed.
In order to improve the survival rate of pediatric cancers, it is essential to develop precision medicine strategy based on the genetic characteristics of pediatric cancer.
Purpose of this study
- Genomic analysis of pediatric cancer
- Development of pediatric cancer panel
- Establishment of precision medicine platform based on genomics in pediatric cancer
- To improve the outcome of pediatric cancer
2) Methods
· First stage: For relapsed/refractory pediatric cancers, targeted treatment based on adult-type onco-scan was performed. For high-risk neuroblastoma and acute myeloid leukemia, customized treatment based on treatment response were performed. Tumor genomic profiling using targeted sequencing panel, whoe exome sequencing and RNA sequencing was performed during the first period. Using this genomic profiling, pediatric type sequencing panel (pediatric onco-scan) was developed during the first period.
· Second stage: Targeted treatment using pediatric Onco-scan developed through the first period was performed (section 1. relapsed/refractory pediatric cancer). For high-risk neuroblastoma (section 2) and acute myeloid leukemia (section 3), we tried to implement precision medicine strategy based on genomics.
3) Results
· Section 1: A clinical trial using genomics-based targeted treatment was conducted for relapsed/refractory pediatric cancers. Eighty-four patients were enrolled, and actionable variants were found in about 35% of the patients. Twenty-eight percent of the patients received the targeted agents. The other patients without actionable variants received multi-target agent, pazopanib. Some (about 30%) of these patients showed the objective response. In the second stage of the study, pediatric onco-scan was used to detect actionable variants, and if there is an actionable variant, a single patient IND ws performed or the patient was registered in sponser initiated clinical trial led by a pharmaceutical company, If the patient did not have any actionable variants, the patient was registered in a clinical trial using a multi-target anticancer drug.
· In section 2 (high-risk neuroblastoma) and section 3 (acute myelogenous leukemia), customized treatment based on treatment response were performed during the first stage.
Also, genomic profiling was performed during the first stage. Based on these efforts, genomics based treatment platform was established for the second stage of the research.
In neuroblastoma, it was confirmed that recurrence and toxic death after treatment vary according to germline genomics, and a clinical trial was developed to modify the dose of high-dose chemotherapy according to the genetic risk score. In acute myelogenous leukemia, a clinical trial in which a targeted agent was added based on the tumor genome in patients who failed the first remission induction.
· In section 4, a targeted sequencing panel specialized for pediatric cancer (Pediatric Onco-scan) was developed. Also, we analyzed the genomic information tested in section 1-3, and published number of papers related to the genome analysis of pediatric and adolescent cancer. In particular, for relapsed/refractory cancers, the discovery of actionable variants using Onco-scan and the analysis of differences in genomic variants at diagnosis/recurrence in recurrent cancers were reported. In neuroblastoma, a number of papers have been published, such as discovering new biomarkers by analyzing the results of Onco-scan, WES, and RNA sequencing.
· In conclusion, we have accumulated and analyzed genome information by performing a number of genomic tests in pediatric and adolescent cancer in this study. A targeted sequencing panel specialized for pediatric cancer was developed and implemented in clinical practice. This study implemented the precision medicine platform for pediatric cancers.
Application of this genomics based precision medicine platform to various pediatric cancers could contribute to the improvement of the outcome of pediatric cancers in the future.
(출처 : Project Summary 8p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제출문 ... 3
- 목차 ... 4
- 요약문 ... 6
- Project Summary ... 8
- 총괄연구과제 연구결과 ... 10
- 1. 총괄연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 10
- 2. 총괄연구과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 15
- 3. 총괄연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 47
- 4. 총괄연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 49
- 5. 총괄연구과제의 활용계획 ... 75
- 6. 첨부서류 ... 77
- 제1세부연구과제 연구결과 ... 90
- 1. 제1세부연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 91
- 2. 제1세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 92
- 3. 제1세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 95
- 4. 제1세부연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 103
- 5. 제1세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 104
- 6. 제1세부연구과제의 활용계획 ... 105
- 7. 참고문헌 ... 105
- 제2세부연구과제 연구결과 ... 106
- 1. 제2세부연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 107
- 2. 제2세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 109
- 3. 제2세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 112
- 4. 제2세부연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 122
- 5. 제2세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 123
- 6. 제2세부연구과제의 활용계획 ... 124
- 7. 참고문헌 ... 124
- 제3세부연구과제 연구결과 ... 125
- 1. 제3세부연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 126
- 2. 제3세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 131
- 3. 제3세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 135
- 4. 제3세부연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 140
- 5. 제3세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 141
- 6. 제3세부연구과제의 활용계획 ... 142
- 7. 참고문헌 ... 142
- 제4세부연구과제 연구결과 ... 143
- 1. 제4세부연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 144
- 2. 제4세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 147
- 3. 제4세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 149
- 4. 제4세부연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 163
- 5. 제4세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 164
- 6. 제4세부연구과제의 활용계획 ... 165
- 7. 참고문헌 ... 165
- 끝페이지 ... 166
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