[보고서]미토콘드리아 기능 향상을 통한 대사증후군 억제 신규 물질 발굴

신수경

[국가R&D연구보고서] 미토콘드리아 기능 향상을 통한 대사증후군 억제 신규 물질 발굴
Findings of new substances that suppress metabolic syndrome by improving mitochondrial function 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	계명대학교 KeiMyung University
연구책임자	신수경
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2021-06
과제시작연도	2021
주관부처	교육부 Ministry of Education
연구관리전문기관	한국연구재단 National Research Foundation of Korea
등록번호	TRKO202100010731
과제고유번호	1345342578
사업명	개인기초연구(교육부)(R&D)
DB 구축일자	2022-04-16
키워드	미토콘드리아 기능.산화 스트레스.비만.백색지방조직.간.Mitochondrial function.Oxidative stress.Obesity.White adipose tissue.Liver.

초록 ▼

□ 연구개발 목표 및 내용
￭ 최종 목표
미토콘드리아 기능을 향상시킴으로써 대사증후군을 억제하는 신규 물질 발굴 및 개발을 목표로 함
￭ 전체 내용
• 간, 지방세포 및 카탈라제 KO 마우스를 이용하여 산화 스트레스와 지방축적의 인과관계를 밝힘으로써 산화 스트레스가 비만의 원인이 될 수 있음을 규명하고, 그 기작을 발굴함
￭ 1단계(해당 시 작성)
❍ 목표
• 1차년도 : 산화 스트레스와 지방 축적 사이에 미치는 미토콘드리아 기능의 관련성 규명
• 2차년도 : 3T3-L1 세포에서 산화 스트레스와 NOX4 및 AMPK의 상관관계 규명
• 3/4차년도 : 카탈라제 KO mice를 이용하여 내인성 산화 스트레스의 비만 유발 관련성 규명
❍ 내용
• 1차년도 : HepG2 및 3T3-L1 세포주에 산화 스트레스를 유도하여 미토콘드리아 기능 변화 관찰
• 2차년도 : 3T3-L1 세포에 NOX4 및 AMPK의 약물학적 조절을 통한 카탈라제 부재로 인한 지방축적 교정 유무 확인
• 3/4차년도 : 노화 마우스를 통해 카탈라제 KO mice의 내인성 산화 스트레스가 비만을 유도함을 확인

□ 연구개발성과
SCI급 논문 3편
1. Nutrients. 2018 Nov 9;10(11):1719. doi: 10.3390/nu10111719. (IF; 4.196)
2. Pflugers Arch. 2019 Jun;471(6):829-843. doi: 10.1007/s00424-018-02250-3. (IF; 3.377)
3. Redox Biol. 2020 Oct;37:101749. doi: 10.1016/j.redox.2020.101749. (IF; 9.986)

□ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과
• 본 연구에서는 비만의 결과물이 아닌 비만의 원인으로 산화 스트레스의 역할과 함께, ROS-NOX4-AMPK 상호간의 관련성을 밝혔음.
• 백색 지방 세포에서 NOX4와 AMPK를 조절하는 것은 산화 스트레스에 의한 비만에 대한 치료 도구가 될 수 있고, 이들의 제어기작은 비만 예방 및 치료시장에 돌파구를 마련할 가능성이 있음.
• 또한 이러한 비만 예방 및 치료제 개발은 대사성증후군에 대한 사회경제적 부담을 감소시킬 수 있으며, 새로운 제어 기작은 비만 예방 및 치료를 위한 신약개발에 도움이 될 수 있음.
• 현재 비만치료제는 위장관표적제제와 뇌표적제제가 대부분이며 부작용 또한 심함. 이번 연구를 통해 지방세포 표적의 경쟁력있는 치료후보물질을 개발할 수 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

표지 ... 1
요 약 문 ... 2
목차 ... 3
1. 연구개발과제의 개요 ... 4
1) 연구개발의 필요성 및 목적 ... 4
2) 연구개발의 가설 ... 4
3) 연구개발의 최종목표 ... 4
4) 연구개발의 연구범위 ... 4
2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 6
1) 연구수행 결과 ... 6
4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 17
1) 학문적 및 기술적 기여 ... 17
2) 사회·경제적 기여 ... 18
5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
6. 참고문헌 ... 18
끝페이지 ... 18

표/그림 (16)

표 Protein levels relative to GAPDH for catalase, PGC1α, TFAM, NRF1, and pAMPKα (relative to AMPKα) in HepG2 cells transfected with control (ns-siRNA) or catalase siRNA (Cat siRNA), which were exposed to 1 mM free fatty acids (FA) for 24 h. n = 3–5 ##P < 0.01 vs. ns-siRNA; *P < 0.05 and ***P < 0.001 vs. ns-siRNA-FA. Small interfering RNA, siRNA
표 Oil-red O (ORO) staining of HepG2 cells exposed to a 1 mM FA for 24 h in the presence of 5 mM N-acetyl-L-cysteine (NAC) or 200 nM melatonin (MT; ×200) and ORO staining intensity of HepG2 cells. n = 3–5 ##P < 0.01 vs. ns-siRNA; ***P < 0.001 vs. ns-siRNA-FA; §P < 0.05, §§P < 0.01 vs. Cat siRNA-FA. Small interfering RNA, siRNA
표 ATP concentration in HepG2 cells. n = 3–5 ###P < 0.001 vs. ns-siRNA; **P < 0.01 vs. ns-siRNA-FA; §§P < 0.01, §§§P < 0.001 vs. Cat siRNA-FA. Small interfering RNA, siRNA
표 Oil-red O (ORO) staining of 3T3-L1 cells transfected with control (ns-siRNA) or catalase siRNA (Cat siRNA), and ORO staining intensity of 3T3-L1 cells. n = 3–6 **P < 0.01 vs. ns-siRNA. Small interfering RNA, siRNA
표 Protein levels relative to GAPDH for PGC1α, pAMPKα (relative to AMPKα) and NRF1 in 3T3-L1 cells transfected with control (ns-siRNA) or catalase siRNA (Cat siRNA). n = 3–6 ***P < 0.001 vs. ns-siRNA. Small interfering RNA, siRNA
표 Oxidative stress and changes of NOX4 and pAMPKα expression with siCAT transfection time in 3T3-L1. (A) H2O2 concentrations (n=4). (B) Protein levels relative to GAPDH for NOX4 and (C) pAMPKα (relative to AMPKα) (n=3-6). The data were expressed as the mean ± SEM, Student’s t-test, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 versus siCON transfected 3T3-L1 group
표 H2O2 concentrations of siCAT transfected 3T3-L1 with GKT137831 or/and metformin (n=4). The data were expressed as the mean ± SEM, Student’s t-test, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 versus siCON transfected 3T3-L1 group; #P < 0.05, ##P < 0.01, ###P < 0.001 versus siCAT transfected 3T3-L1 group
표 Oil-red O staining of siCAT transfected 3T3-L1 with GKT137831 or/and metformin (n=3). The data were expressed as the mean ± SEM, Student’s t-test, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 versus siCON transfected 3T3-L1 group; #P < 0.05, ##P < 0.01, ###P < 0.001 versus siCAT transfected 3T3-L1 group
표 Protein levels relative to GAPDH for catalase, NOX4, p22phox and pAMPKα (relative to AMPKα) in siCAT transfected 3T3-L1 with GKT137831 or/and metformin (n=3-6). The data were expressed as the mean ± SEM, Student’s t-test, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 versus siCON transfected 3T3-L1 group; #P < 0.05, ##P < 0.01, ###P < 0.001 versus siCAT transfected 3T3-L1 group
표 Bioenergetic profiles of siCAT transfected 3T3-L1 with GKT137831 or/and metformin (n=6). The data were expressed as the mean ± SEM, Student’s t-test, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 versus siCON transfected 3T3-L1 group; #P < 0.05, ##P < 0.01, ###P < 0.001 versus siCAT transfected 3T3-L1 group
표 (A) Body weight of WT and CKO mice between 4 and 30 weeks of age. (B) Food intake of WT and CKO mice at 5 and 30 weeks of age. Data are expressed as the mean ± SEM; Student’s t-test, n = 10, ttP < 0.01, 5-week-old WT mice versus 30-week-old WT mice; $P < 0.05, 5-week-old CKO mice versus 30-week-old CKO mice
표 (A) Body composition (%) of WT and CKO mice at 5 and 30 weeks of age. (B) Representative pictures of WT and CKO mice at 5 and 30 weeks of age. (C) H Student’s t-test, n = 10, ***P < 0.001 versus WT mice; tttP < 0.001, 5-week-old WT mice versus 30-week-old WT mice; $$$P < 0.001, 5-week-old CKO mice versus 30-week-old CKO mice
표 H2O2 concentration in epididymal fat of WT and CKO mice at 5 and 30 weeks of age. Data are expressed as the mean ± SEM; Student’s t-test, n = 10, ttP < 0.01, 5-week-old WT mice versus 30-week-old WT mice; $$$P < 0.001, 5-week-old CKO mice versus 30-week-old CKO mice
표 Protein levels of NOX4 and p22phox relative to GAPDH in epididymal fat of WT and CKO mice at 5 and 30 weeks of age. Data are expressed as the mean ± SEM; Student’s t-test, n = 10, ***P < 0.001 versus WT mice
표 O2 consumption (VO2), CO2 production (VCO2), respiratory exchange ratio (RER), and energy expenditure (EE) of WT and CKO mice at 5 and 30 weeks of age. Data are expressed as the mean ± SEM; Student’s t-test, n = 6, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 versus WT mice; tttP < 0.001, 5-week-old WT mice versus 40-week-old WT mice; $$$P < 0.001, 5-week-old CKO mice versus 40-week-old CKO mice
표 Mechanism of catalase in pathology of obesity

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