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Kafe 바로가기주관연구기관 | 가톨릭대학교 Catholic University of Korea |
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연구책임자 | 신유진 |
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 | 한국어 |
발행년월 | 2021-06 |
과제시작연도 | 2021 |
주관부처 | 교육부 Ministry of Education |
등록번호 | TRKO202100011057 |
과제고유번호 | 1345335625 |
사업명 | 개인기초연구(교육부)(R&D) |
DB 구축일자 | 2022-04-23 |
키워드 | 신경영양인자.미니서클 DNA.유전자치료.신경계질환.면역억제제.neurotrophic factor.minicircle DNA.gene therapy.neurological disorder.immunosuppressant. |
□ 연구개발 목표 및 내용
■ 최종 목표
이식 후 면역반응을 완화하기 위해 투여하는 화학적 면역억제제 중 가장 널리 쓰이는 calcineurin inhibitor는 장기적인 노출 시 위장관계 질환, 신독성, 심혈관계 합병증 및 악성 종양 발생 등 여러 계통에서 부작용을 유발함. 그 중 신경계 질환은 대표적인 것 중 하나로서 임상학적 증상은 많이 보고되어져 왔지만 그 기전 및 치료에 대해 알려진 바는 거의 없음.
따라서 본 연구에서는 면역억제제로 유도된 신경계 질환에서의 특성을 파악하고 그 기전을 알아보고자 함. 또한
□ 연구개발 목표 및 내용
■ 최종 목표
이식 후 면역반응을 완화하기 위해 투여하는 화학적 면역억제제 중 가장 널리 쓰이는 calcineurin inhibitor는 장기적인 노출 시 위장관계 질환, 신독성, 심혈관계 합병증 및 악성 종양 발생 등 여러 계통에서 부작용을 유발함. 그 중 신경계 질환은 대표적인 것 중 하나로서 임상학적 증상은 많이 보고되어져 왔지만 그 기전 및 치료에 대해 알려진 바는 거의 없음.
따라서 본 연구에서는 면역억제제로 유도된 신경계 질환에서의 특성을 파악하고 그 기전을 알아보고자 함. 또한 신경영양인자를 기반으로 치료적 표적물질을 탐색하여 후보물질을 제시하고 신경손상 후 복구과정에서의 기능 및 조절기전을 연구하여 치료제로서의 가능성을 검증하고자 함.
치료적 표적물질을 접목하는 미니서클 DNA는 투여 후 생체 내 생산을 유도하는 신개념 유전자 치료기술로서 높은 치료 효능을 기대하며 면역억제제로 인한 신경계 질환 뿐 아니라 다양한 뇌혈관질환 치료에 적용 가능할 근거를 제시할 수 있음.
■ 전체 내용
• 면역억제제로 유도되는 신경계 손상의 특성 및 기전 규명
• 신경손상과 관련한 신경영양인자 후보군 중 잠재적 표적물질을 발굴하여 치료제로서의 가능성 평가
• 미니서클 DNA에 선별한 표적물질을 적용하여 면역억제제로 인한 신경계 질환에서의 효능 평가 및 이를 통한 치료전략 수립
■ 1단계(해당 시 작성)
• 목표 : 면역억제제로 유도된 신경손상모델 확립
• 내용
- 신경손상을 유도하는 면역억제제 장기적 투여 in vivo 및 in vitro 모델 확립
- 면역억제제의 장기적 투여로 발생되는 신경세포의 손상의 특성 확인
■ 2단계(해당 시 작성)
• 목표 : 신경손상 관련 신경영양인자 기반 잠재적 표적물질 발굴
• 내용
- 신경손상 유도 후 신경영양인자의 발현 특성화 및 치료제 표적물질 발굴
- 신경손상 모델에서 표적물질의 억제 또는 항진유도 후 변화 탐색 및 신호전달 기전 연구
- 면역억제제로 인한 신경손상 후 복구관련 조절인자로서의 표적물질의 기능연구
■ 3단계(해당 시 작성)
• 목표 : 신경손상 회복을 위한 신경영양인자 기반 신개념 치료기술 개발
• 내용
- 신경영양인자기반 표적물질을 생산할 수 있는 미니서클 DNA 개발
- 신경손상 모델에서 신경영양인자 생산 미니서클 DNA의 초기 및 중장기적 효능 평가
- 면역억제제로 인한 신경계 질환에서 신개념 유전자 치료전략 수립
□ 연구개발성과
▷ tacrolimus 투여가 신경계에 미치는 영향 규명
• tacrolimus의 장기투여로 인한 신경세포사 및 hippocampal neurogenesis의 감소 확인
• tacrolimus 장기투여 후 mice hippocampus에서 synaptic imbalance 관찰
• tacrolimus 장기투여로 인한 운동성, 우울증 유발 및 인지기능 장애와 같은 행동학적인 변화 확인
▷ 신경손상과 관련된 잠재적 표적물질 발굴
• 당뇨 동물에서 tacrolimus 장기투여로 인한 hippocampal function 조절인자로서의 brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 발현변화 확인
• tacrolimus 장기투여 후 hippocampus에서의 항노화 유전자인 Klotho의 발현 변화 및 관련 기전 규명
▷ 미니서클을 이용한 신개념 치료기술 개발
• 피부이식모델 및 허혈 모델에서의 미니서클 DNA의 이식거부반응 억제 및 허혈성손상 완화 효능 확인
• tacroimus 장기투여모델에서 anti-TfRmAb-BDNF 발현 미니서클 투여 후 효능 확인
본 연구 내용과 관련하여 논문 3개, 특허등록 1건, 특허 출원 1건, 학술대회 발표 5건 (우수 초록상 1건)의 연구성과를 내었음.
□ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과
1) 면역억제제로 인한 신경손상 시 병리기전 및 복구과정에 대한 지식 제공
• calcineurin 억제로 인한 신경손상 시 신경병리학적 변화에 대한 새로운 지식을 제공하여 이해를 증진함.
• 신경영양인자에 대한 기전을 연구함으로써 바이오마커 또는 치료제 적용 가능성에 대한 기초적 정보 축적 할 수 있음.
2) 신경영양인자를 이용한 신개념 유전자 치료기술개발로 신경계 질환의 치료증진 기술 확보
• 신경영양인자에 대한 정보를 바탕으로 신경계 질환에 적용하는 최적의 치료전략에 대한 기준을 제시할 수 있을 것으로 기대함.
• 최소한의 투여로 장기적인 효능을 가짐으로써 적은 치료비용의 효과를 기대할 수 있음.
• 신개념 유전자치료의 효능을 밝힘으로써 면역억제제로 인한 신경계 질환 뿐 아니라 다양한 뇌혈관 질환에도 적용 및 확장할 가능성을 제시할 수 있을 것으로 생각함.
(출처 : 요약문 2p)
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연구책임자(Manager) : | - |
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