[보고서]뇌 시상하부 대사성 염증 제어를 위한 기능성 식이성분 효능 및 기전 규명 연구

유리나

뇌 시상하부 대사성 염증 제어를 위한 기능성 식이성분 효능 및 기전 규명 연구
Studies on the protective effect of functional dietary component and its mechanism against hypothalamic metabolic inflammation 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	울산대학교 University of Ulsan
연구책임자	유리나
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2021-06
과제시작연도	2021
주관부처	교육부 Ministry of Education
등록번호	TRKO202100011463
과제고유번호	1345331168
사업명	개인기초연구(교육부)(R&D)
DB 구축일자	2022-04-30
키워드	비만.염증.대사질환.시상하부.기능성 식품.obesity.inflammation.metabolic disease.hypothalamus.functional food.

초록 ▼

※ 연구개발 목표 및 내용
□ 최종 목표
뇌시상하부 비만성/대사성 염증제어를 위한 새로운 기능성 성분의 효능과 작용기전을 규명’하고자 함.

□ 전체 내용
○ 비만성/대사성 염증은 말초조직뿐만 아니라 뇌/중추 신경계에서도 현저히 관찰됨. 특히, 시상하부 염증은 글리아세포(소교세포, 성상세포 등)의 증식 및 활성화를 특징으로 하며, 지속적인 이들 글리아세포의 염증성 활성화는 신경영양인자 분비이상, 신경가소성 변화 및 신경세포(뉴런)손상을 유도함. 뇌시상하부 염증은 말초조직에서의 에너지 대사 불균형을 초래하여 인슐린 저항성, 2형당뇨, 심혈관질환등 대사질환의 발병위험을 크게 증가시킴. 또한, 비만성 염증은 알츠하이머성 치매와 같이 뇌 구조/기능 변화를 수반하는 신경퇴행성질환과도 밀접히 연관되어 있음.
○ 본 연구에서는 헤이즐넛 성분인 필버톤이 뇌/시상하부 글리아세포의 염증성 활성화 저해 효능과 비만으로 유도된 뇌시상하부 염증성 병변 억제 효능을 규명하고자 하였음. ■ 1차년도: 비만 인자로 자극한 소교세포배양 모델계에서 필버톤은 염증신호 전달 분자의 활성화를 억제하고 염증성 매개자들의 분비를 억제함을 규명함. ■ 2차년도: 성상세포배양 모델계에서 필버톤은 성상세포의 염증반응을 억제하고, 신경영양인자의 발현 조절작용 및 신경세포 보호효능이 있으며, 지방축적 성상세포의 대사 관련 유전자 발현 조절에 관여함을 규명함. ■ 3차년도: 고지방식이성 비만쥐를 대상으로 식이필버톤 투여 유무에 따른 뇌시상하부 염증상태 (소교세포/성상세포 활성화) 및 뉴런손상을 비교하였음. 고지방 식이성 비만쥐에서 필버톤 투여는 뇌 시상하부 염증반응을 억제하고 신경영양인자 발현증가 및 신경펩타이드 발현 조절작용을 규명함.
○ 종합하자면, 필버톤은 고지방 식이성 비만으로 유도되는 시상하부 글리아세포의 염증신호경로를 차단하여 시상하부 염증을 억제하고 신경세포 손상을 차단하며 신경영양인자 및 신경펩타이드 발현조절에 관여하는 것으로 사료됨. 필버톤은 뇌시상하부염증을 수반하는 비만성 대사질환 및 신경퇴행성 질환의 예방/개선 효능을 가진 기능성 성분으로 활용 가능할 것으로 기대됨.

※ 연구개발성과
○ 기능성 성분 필버톤의 신경성퇴행성 질환의 예방/개선 효능을 in vitro 및 in vivo에서규명 하였음. 이 내용의 일부를 국제학술지에 게재하였고, 나머지 결과를 투고예정임.
○ 특허등록 성과를 올렸음 (10-22224799, 필버톤을 유효성분으로 하는 신경염증질환 예방 또는 치료용 조성물).

※ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과
○ 필버톤의 비만성 뇌시상하부 염증억제효능과 작용기전을 규명하는 국제수준의 학술적 기초연구 성과를 올리는 기회가 될 수 있음.
○ 필버톤의 기능성에 대한 용도특허를 활용하여 신 기능성 식품소재 개발 활용 및 의료용 치료제 개발 등의 산업적 경제 효과를 기대할 수 있음.
○ 뇌시상하부염증을 수반하는 비만성 대사질환의 예방/개선 효능을 가진 기능성 식품소재 개발에 활용될 수 있으며, 초고령화 시대의 신경퇴행성 치매예방을 위한 중요한 기초정보를 제공하고 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

표지 ... 1
요 약 문 ... 2
목차 ... 3
1. 연구개발과제의 개요 ... 4
1. 연구의 목표 및 내용 ... 4
2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 5
1) 연구수행 결과 ... 6
4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 14
5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 14
6. 참고문헌 ... 15
끝페이지 ... 15

표/그림 (14)

표 연구개요
표 Effect of filbertone on inflammatory response in BV2. BV2 microglia were simultaneously treated with LPS (100ng/ml) and filbertone (10,50μM). (A) The transcription levels of inflammatory cytokines (MCP-1, TNF-α, IL-1β) were measured by RT-PCR analysis. (B,C) Levels of TNFα and MCP-1 production in LPS-stimulated microglia. (D.E) Level of MCP-1 mRNA and the protein in palmitate-treated microglia. Data are the MEAN ± SEM of three independent experiments performed in triple. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 compared to control
표 Effects of filbertone on inflammatory signaling in LPS-stimulated BV2 microglia. BV2 microglia were simultaneously treated with LPS (100ng/ml) and filbertone (10,50μM). (A) The amount of nitrite accumulation level was determined by Griess reaction in the culture medium. (B) The transcription level of iNOS was measured by RT-PCR analysis. Data are the MEAN ± SEM of three independent experiments performed in triple. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 compared to control
표 Effects of filbertone on inflammatory signaling in LPS-stimulated BV2 microglia. BV2 microglia were simultaneously treated with LPS (100ng/ml) and filbertone (10,50μM). (A-C) The protein expression levels of p-p38, p-ERK and IkB-a were analyzed by 11% SDS-PAGE and Western blotting. Data are the MEAN ± SEM of three independent experiments performed in triple. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 compared to control
표 Effect of filbertone on expression of inflammatory cytokines in lipid-laden astrocytes. Astrocytes were treated with palmitate (lipid-laden astrocytes) in the presence of filbertone (10,50μM). The transcription levels of TNF-α (A), MCP-1 (B), IL-1β (C) were measured by RT-PCR analysis. All data are represented as mean ± SEM of three independent experiments performed in duplicate. ##P < 0.001 compared to control
표 Effect of filbertone on expression of neurotrophic factors in lipid-laden astrocytes. Astrocytes were treated with palmitate (lipid-laden astrocytes) in the presence of filbertone (10,50μM). The transcription levels of neurotrophic factors were measured by RT-PCR analysis. A) BDNF, B) GDNF, C) NGFbeta D) NTF3. All data are represented as mean ± SEM (n=4), #P < 0.05 compared to control. BDNF: Brain-derived neurotrophic factor; GDNF:glial-derived neurptrophic factor; NGFb:nerve growth factor beta; NTF3: neurotrophin-3
표 Effect of filbertone on metabolic genes expression in lipid-laden astrocytes. Astrocytes were treated with palmitate (lipid-laden astrocytes) in the presence of filbertone (10,50μM). The transcription levels of metabolic genes were measured by RT-PCR analysis. A) CPT1a and pFK, B) GLUT1 and MCT1, C) HMGCL and HMGCS2. ##P < 0.001 compared to control. CPT1A: carnitine Palmitoyltransferase; pFk-1: Phospho fructokinase 1; GLUT1:glucose transporter family 1; MCT1: monocarboxylate transporter 1; HMGCL: 3-hydroxy-3-methylglutryl-CoA lyase; HMGCS2: 3-hydroxy-3-methylglutryl-CoA synthase 2
표 Protective effect of filbertone on ATCM-induced neuron injury. N1 neuron cell were stimulated with or without ATCM (A) or LLM (B) in the presence or absence of filbertone (10, 50 uM) for 48 or 72 h. The transcript levels of neuron damage markers (NSE and Hsp 70) were determined by RT-PCR. All data are represented as mean ± SEM of three independent experiments performed in duplicate. *p < 0.05, **p < 0.01, #p < 0.005, ##p < 0.001 compared to control. ATCM: Adipose tissue-conditioned medium; LLM: Lipid-laden conditioned medium. NSE: neuron-specific enolase; Hsp70: heat shock protein 70
표 Effect of filbertone on body weight, food intake, and plasma TG level. C57BL/6 mice were fed an HFD with or without 0.2% filbertone (Fil) for 9 weeks. (A, B) Body weight gain. (C) Weight of adipose tissues eWAT(epididymal white adipose tissue, iWAT(inguinal WAT), BAT(brown adipose tissue). (D) Weight of whole brain. (F) Food intake. (G) Plasma TG level. Results are means ± SEM. *P<0.05, **P<0.01, #P<0.005, ##P<0.001 compared with HFD. RD n=6~7, HFD n=6~7, Fil n=6~7. RD : regular diet, HFD : high fat diet(60%), Fil : high fat diet + 0.2% filbertone, TG : triglyceride
표 Effect of filbertone on expression of cytokines in hypothalamus. C57BL/6 mice were fed an HFD with or without 0.2% filbertone (Fil) for 9 weeks. Expression of inflammatory cytokines in hypothalamus. (A) TNF-α, (B) IL-1 and, (C) MCP-1. Results are means ± SEM. *P<0.05, **P<0.01, #P<0.005, ##P<0.001 compared with HFD. RD n=6~7, HFD n=5~7, Fil n=5~7. TNFá : tumor necrosis factor alpha, IL-1beta : interleukin 1 beta, MCP-1 : monocyte chemoattractant protein-1
표 Effect of filbertone on expression of gliosis markers. C57BL/6 mice were fed an HFD with or without 0.2% filbertone (Fil) for 9 weeks. Expression of gliosis markers (A) GFAP(astrocytic activation marker) and (B, C) CD11b, CD68, Iba-1 (microglial activation markers). (D) Iba-1 expression in hypothalamus. Representative images of microglia activation identified by immunofluorescent detection of Iba-1 protein and DAPI (merge) in coronal sections of hypothalamus. Results are means ± SEM. *P<0.05, **P<0.01, #P<0.005, ##P<0.001 compared with HFD. RD n= 6~7, HFD n= 4~7, Fil n=5~7. GFAP : glial fibrillary acidic protein, CD11b : cluster of differentiation molecule 11B, CD68 : cluster of differentiation 68, Iba-1 : allograft inflammatory factor 1
표 Effect of filbertone on expression of neuronal damage markers and neurogenesis marker. C57BL/6 mice were fed an HFD with or without 0.2% filbertone (Fil) for 9 weeks. Expression of neuronal damage marker (A) HSP72, and neuronal plasticity markers (B) GAP-43, (C) Syp-1. Results are means ± SEM. *P<0.05, **P<0.01, #P<0.005, ##P<0.001 compared with HFD. RD n=6~7, HFD n=4~7, Fil n= 5~7 HSP72 : heat shock protein, GAP-43 : Growth Associated Protein 43, Syp-1 : Synaptophysin
표 Effect of filbertone on expression of neurotrophic factors in hypothalamus. C57BL/6 mice were fed an HFD with or without 0.2% filbertone (Fil) for 9 weeks. Expression of neurotrophic factors on mouse hypothalamus. (A) BDNF, (B) GDNF, (C) NT3, (D) NGF-b. Results are means ± SEM. *P<0.05, **P<0.01, #P<0.005, ##P<0.001 compared with obese mice fed an HFD. RD n= 7~10, HFD n=7~9, Fil n=7~10 BDNF : brain-derived neurotrophic factor, GDNF : glial cell-derived neurotrophic factor, NT3: neurotrophin-3, NGF-b : nerve growth factor beta
표 Effect of filbertone on neural circuit and receptors. C57BL/6 mice were fed an HFD with or without 0.2% filbertone (Fil) for 9 weeks. Expression of neuronal peptides on mouse hypothalamus. (A) POMC, (B) AgRP, (C) LepR., (D) MC4R (E-G) POMC, NPY, MC4R in the hypothalamic ARC. (H) Thermogenic neurotransmitter TRH in the hypothalamic PVN, (I) MCH in the hypothalamic LH. Results are means ± SEM. *P<0.05, **P<0.01, #P<0.005, ##P<0.001 compared with HFD. RD n= 4~7, HFD n=4~7, Fil n=4~7. POMC : proopiomelanocortin, AgRP : agouti related peptide, LepR : leptin receptor, MC4R : melanocortin 4 receptor, POMC : proopiomelanocortin, NPY : neuropeptide Y, MC4R : melanocortin 4 receptor, TRH : Thyrotropin-releasing hormone, MCH : Melanin-concentrating hormone, ARC : Archery core of the palace, PVN : paraventricular nucleus, LH : Lateral hypothalamus

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