[보고서]생활 속 화학물질 프탈레이트류와 단환방향족아민의 독성·발암성 예측지표 발굴 및 제어기능 연구

김민영

[국가R&D연구보고서] 생활 속 화학물질 프탈레이트류와 단환방향족아민의 독성·발암성 예측지표 발굴 및 제어기능 연구
Exploration of new potential biomarkers for predicting genotoxicity and carcinogenicity of household chemicals, phtalates and monocyclic aromatic amines, and its control 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	제주대학교 Cheju National University
연구책임자	김민영
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2020-06
과제시작연도	2020
주관부처	과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT
연구관리전문기관	한국연구재단 National Research Foundation of Korea
등록번호	TRKO202100012898
과제고유번호	1345314679
사업명	개인기초연구(교육부)(R&D)
DB 구축일자	2021-08-28
키워드	프탈레이트류.단환방향족아민.유전독성.세포독성.산화적스트레스.산화질소.유전적 생체표지자.후생학적 생체표지자.p53.

초록 ▼

□ 연구개요
최근 국제적인 유해화학물질 규제강화 추이와 함께 국내에서도 가습기 살균제 사고, 어린이 용품 내 중금속 검출 등 생활 속 유해화학물질에 대한 우려가 증가하고 있다. 현재 DEHP와 DBP는 내분비 교란작용 외에 암 같은 특정 질환 유발 가능성에 대한 명확한 증거가 없고, 머리염색약, 물감, 의복염료, 착색제 등 생활 속에서 광범위하게 사용되고 있는 ethylaniline과 같은 단환방향족아민 역시 미규제 대상물질로 그 독성 데이터가 미비한 실정이다.
이에 본 연구는 프탈레이트류와 단환방향족아민의 독성·발암화 과정에 관여하는 생체조절인자 발굴을 통해 그 인체 유해성을 평가하고 제어할 수 있는 기술 개발을 목표로, 프탈레이트류와 단환방향족아민의 유전독성 기전분석, 인간 면역세포주와 방광세포를 이용한 in vitro 독성영향조사 및 in vivo 분자적 손상기전 등의 연구를 단계적, 체계적으로 실시함으로써 효율적으로 프탈레이트류와 단환방향족아민의 독성을 제어할 수 있는 방안을 마련하고자 하였다.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구결과를 요약하면:
1. 프탈레이트류와 단환방향족아민의 유전독성 평가 및 기전 분석
: 프탈레이트류(DEHP, DBP)와 단환방향족아민(o-toluidine, m-toluidine, 2-EA, 3-EA 등)은 대사활성을 통해 독성이 증강된 대사체들로 전환되고, 산화적 스트레스에 의해 TK6와 AS52 세포독성 및 돌연변이 (HPRT, TK1과 gpt) 빈도 증가를 유발함
2. 인간 면역세포주와 방광세포를 이용한 프탈레이트류와 단환방향족아민의 in vitro 독성영향 연구
: TK6 (wild-type p53), NH32 (p53-null) 및 UROtsa 세포를 이용하여 프탈레이트류와 단환방향족아민 처리 후 NO˙, NOS 발현량 및 ROS 생성량 증가에 기인한 세포독성 및 apoptosis 유도 현상이 관찰되었고, 세포자연사 및 염증유발 관련 유전자의 mRNA/단백질 발현 변화가 관찰됨
3. 단환방향족아민의 in vivo 분자적 손상기전 연구
: 마우스에 o-toluidine와 2-EA를 반복투여한 결과, 시험물질의 노출에 의한 사망동물은 없었으나 탈모 및 운동성 저하 등의 증상과 비장종대가 발견되었음. 조직병리학적 검사결과 간 조직은 이상병변이 없었으나, 방광의 경우 염증과 섬유화가 관찰되었고 무기질 침착을 동반하는 개체도 발견됨. 또한 방광 조직에서 apoptosis 및 염증 관련 유전자의 단백질 발현 변화가 관찰됨

□ 연구개발결과의 중요성
프탈레이트류와 단환방향족아민에 대한 지표유전자 발굴, 신규 유전독성평가기법 개발, 암화과정과 관련된 세포내 신호전달 규명을 통한 발암제어기술 구축, 미래대응 대체독성평가기법에 대한 기초방안 수립과 국제적인 경쟁력 확보, 유해화학물질 가이드라인 설정과 관련분야 전문 인력양성에 기여할 것으로 기대된다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

표지 ... 1
연구결과 요약문 ... 2
목차 ... 3
1. 연구개발과제의 개요 ... 4
가. 최종목표 ... 4
나. 필요성, 범위 및 국내외 기술개발 현황 ... 4
2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
■ 예비연구 및 가설정립 ... 4
■ 1·2차년도 ... 5
■ 2·3차년도 ... 11
3. 연구개발결과의 중요성 ... 20
가. 경제·산업적 측면 ... 20
나. 기술적 측면 ... 20
다. 사회·문화적 측면 ... 21
4. 참고문헌 ... 21
5. 연구성과 ... 23
끝페이지 ... 28

표/그림 (26)

표 주요 프탈레이트류와 단환방향족아민
표 o-toluidine의 독성·암 발생기전 연구를 위한 가설
$Dose-dependent of cell survival (A), induced mutation fraction (B), nitric oxide (C) and reactive oxygen species (D) productions after 6 h treatment with o-toluidine, 2-EA, m-toluidine and 3-EA in AS52 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurement$ 표 Dose-dependent of cell survival (A), induced mutation fraction (B), nitric oxide (C) and reactive oxygen species (D) productions after 6 h treatment with o-toluidine, 2-EA, m-toluidine and 3-EA in AS52 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurement
표 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) levels in AS52 cells treated with 1000 μM of o-toluidine, m-toluidine, 2-ethylaniline and 3-ethylanili
$Dose-dependent of cell survival (A), induced mutation fraction (B), nitric oxide (C) and reactive oxygen species (D) productions after 6 h treatment with o-toluidine and 2-EA in TK6 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements$ 표 Dose-dependent of cell survival (A), induced mutation fraction (B), nitric oxide (C) and reactive oxygen species (D) productions after 6 h treatment with o-toluidine and 2-EA in TK6 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements
표 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) levels in TK6 cells treated with 1000 μM of o-toluidine and 2-ethylaniline
표 대사과정 연구에 사용된 CHO 세포주 NAT, N-acetyltransferase; AST, aryl sulfortransferase
$Dose-dependent of cell survival without (A), or with (B) rat S9 and induced mutation fraction (C) after 6 h treatment with o-toluidine and 2-EA in transfected CHO cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements$ 표 Dose-dependent of cell survival without (A), or with (B) rat S9 and induced mutation fraction (C) after 6 h treatment with o-toluidine and 2-EA in transfected CHO cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements
표 Nitric oxide (A) and reactive oxygen species (B) productions after 6 h treatment with o-toluidine and 2-EA in transfected CHO cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements
표 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) levels in transfected CHO cells treated with 1000 μM of o-toluidine and 2-ethylaniline
표 Dose-dependent cell survival of DEHP and its metabolites (A), and DBP and its metabolite (B) in TK6 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements
표 Viability, NO2- and ROS production, and mutagenesis in TK6 cells treated with 400 μM of DEHP and its metabolites
표 Viability, NO2- and ROS production, and mutagenesis in TK6 cells treated with 400 μM of DBP and its metabolites
$Dose-dependent of cell survival (A), induced mutation fraction (B, C) after treatment with DEHP and DBP, and Their metabolites in TK6 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements$ 표 Dose-dependent of cell survival (A), induced mutation fraction (B, C) after treatment with DEHP and DBP, and Their metabolites in TK6 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements
표 Nitric oxide (A) and ROS (B) production after treatment with DEHP and DBP, and their metabolites in TK6 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements
표 Dose-dependent of cell survival (A), apoptosis (B), cell cycle (C), nitric oxide synthase mRNA expression (5000 μM), and nitric oxide (D) and reactive oxygen species (ROS) (E) productions after 6 h treatment with o-toluidine and 2-ethylaniline in UROtsa cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements
표 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) levels in UROtsa cells treated with 5000 μM of o-toluidine와 2-ethylaniline
표 mRNA expression (A) and western blotting showing changes in the levels of p53, Bax, Bcl-2, caspase 9 and PARP (B) and DR4, TNF-α, NF-κB, IκB-α and Cox-2 (C) in UROtsa cells after treatment with 5000 μM of o-toluidine와 2-ethylaniline
표 Prostaglandin E2 (PGE2) levels in UROtsa cells with 5000 μM of o-toluidine와 2-ethylaniline
표 Dose-dependent cell survival of DEHP and its metabolites (A), and DBP and its metabolite (B) in TK6 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements
표 Dose and time dependent effects on cell viability after treatment with MEHP in TK6 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements. *p < 0.05 compared to the control by Student’s t-test
표 Nitric oxide production (A), NOS mRNA expression (B) and ROS production (C) after treatment with 400 μM of MEHP in TK6 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements. *p < 0.05 compared to the control by Student’s t-test
표 Apoptosis (A), induced IAP family expression (B) after treatment with 400 μM of MEHP in TK6 cells. Data represent mean ± S.D. for three measurements. *p < 0.05 compared to the control by Student’s t-test
표 Histopathological assessment (A) and western blotting showing changes in the levels of PTEN, Bax, XIAP, PARP, TNF-α, NF-κB, IκB-α and Cox-2 (B) in mice liver after treatment with o-toluidine와 2-ethylaniline
표 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) levels in o-toluidine와 2-ethylaniline-induced liver injury in mice
표 Histopathological assessment (A) and western blotting showing changes in the levels of PTEN, Bax, XIAP, PARP, TNF-α, NF-κB, IκB-α and Cox-2 (B) in mice bladder after treatment with o-toluidine와 2-ethylaniline

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