초록 ▼

□ 연구개요
-약물 유발 간독성은 전체 급성 간부전의 50%를 차지하고, 치사율이 매우 높기 때문에 이에 대한 원인 파악이 절실함.
-약물에 노출되었더라도 아무런 영향이 없는 사람이 있는 반면 민감한 사람의 경우 사망 등 심각한 부작용이 초래되는 등 개인마다 큰 민감도 차이를 보임.
-개체 간의 민감도 차이로 인해 이에 대한 정확한 예측이 어렵다는 한계점이 있음. 비임상시험과 임상시험에서의 체계적인 독성평가에도 불구하고 “비임상·임상시험(독성)에서의 의음성 후 출시 가능” 하므로 이에 대한 꾸준한 관심과 연구가 필요

□ 연구개요
-약물 유발 간독성은 전체 급성 간부전의 50%를 차지하고, 치사율이 매우 높기 때문에 이에 대한 원인 파악이 절실함.
-약물에 노출되었더라도 아무런 영향이 없는 사람이 있는 반면 민감한 사람의 경우 사망 등 심각한 부작용이 초래되는 등 개인마다 큰 민감도 차이를 보임.
-개체 간의 민감도 차이로 인해 이에 대한 정확한 예측이 어렵다는 한계점이 있음. 비임상시험과 임상시험에서의 체계적인 독성평가에도 불구하고 “비임상·임상시험(독성)에서의 의음성 후 출시 가능” 하므로 이에 대한 꾸준한 관심과 연구가 필요하다고 판단됨.
-주요 질환의 치료에 사용하는 약물 섭취 시 부작용으로서 발생할 수 있는 간독성의 개체 간 민감도의 차이의 유전학적 원인 파악을 위한 최적의 분석법을 확립하고, 이를 이용하여 개인 본래의 내인성 분자표적 및 관련 기전을 규명함으로써 궁극적으로 약물유발 간독성의 조기 예측을 위한 새로운 전략을 제시하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
○ 질환 별 주요 약물의 간독성 유발 여부 확인 및 간독성 민감도 차이 정도 분석을 통한 최종 시험약물 선정
-참고문헌 조사를 통해 간독성 유발 가능한 주요 질환 별 약물을 선정하였음.
-동물실험을 통해 설치류에서 간독성 유발 여부를 판정하였음.
-임상, 조직병리학적 분석을 통한 간독성 민감도 차이 정도와 기전을 바탕으로 최종 약물로 Cisplatin을 선정하였음.
○ Cisplatin의 간독성 유발 시험 조건 확립과 간독성 기전 파악
-Cisplatin을 in vivo 모델에 투여하여 임상병리/조직병리 결과를 통해 심한 간독성이 유발되는 시험조건을 확립하였음.
-qPCR & western blot 등을 통해 cisplatin에 의해 유발되는 간독성의 기전을 검증하였음.
○ 약물 유발 간독성 in vivo 모델에서의 독성 민감도 차이 관련 후보 분자표적 발굴
-내인성 바이오마커 발굴을 위한 수술법 (Pre-biopsy method)을 확립하였음.
-수술을 통해 약물 투여 전 간조직을 부분 적출, 보관하고 회복한 수술개체를 확보하였고, 약물투여 후 혈청학적 분석을 통해 개체별 간독성 민감도의 차이를 확인하였음.
- 분석결과에 따라 민감군과 둔감군으로 나누고 RNA sequencing을 통해 개체 본래 유전자 발현 패턴 차이를 확인함.
○ Cisplatin 유발 간독성 민간도와 관련된 바이오마커의 상관성 및 기전 검증
-RNA sequencing 결과에 따라 Cisplatin 유발 간독성 민감도와 관련 후보바이오마커로 Ccrn4l을 선별함.
-Ccnr4l과 Cisplatin 유발 간독성의 상관성을 검증하기 위한 기전연구를 실시함.
○ Ccrn4l 유전자의 발현억제 세포를 이용한 바이오마커로서의 최종 검증
-Rat liver epithelial cell line (WB-F344)를 이용한 약물독성 평가용 in vitro 모델을 확립 후, Cisplatin의 독성 및 독성기전을 분석하였음.
-Cisplatin을 처치한 간세포 모델에서의 Ccrn4l siRNA를 이용한 발현 억제를 통해 후보 유전자의 영향을 최종 평가하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
-개체 간 민감도를 예측할 수 있는 내인성 분자표적 발굴을 통해 약물유발 간독성의 감소에 실질적인 도움을 줄 수 있는 기초연구를 진행하였음.
-Genomics 기법을 이용하여 약물 투여 전 pre-biopsy한 조직에서 도출된 내인성 분자표적의 이용 가능성을 확인함으로써 약물 유발 간질환의 발병률 및 치사율을 낮출 수 있으며, 진단키트 개발 등의 추가연구 진행에 본 연구가 밑거름이 될 것으로 기대됨.
-Susceptible/Resistant 형질전환동물의 제작과 이를 이용한 연구는 약물 유발 간질환 환자에 대한 개인 맞춤형 치료를 통해 치료효율을 높일 수 있을 것임.
-약물 투여 전 pre-biopsy 조직을 이용한 내인성 분자표적 발견 tool은 간질환 이외 다른 주요질환의 메커니즘 분석의 접근방법으로 응용 가능함.

(출처 : 연구결과 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 3
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• □ 연구의 개요 ... 5
• □ 연구의 필요성 ... 5
• □ 연구개발 추진방법 ... 5
• □ 최종연구목표 ... 6
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• □ 1차년도 연구 내용 및 결과 (2017.6.1.~2018.2.28.) ... 6
• □ 2차년도 연구 내용 및 결과 (2018.3.1.~2019.2.28.) ... 10
• □ 3차년도 연구 내용 및 결과 (2019.3.1.~2020.5.31.) ... 13
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 17
• □ 연구결과의 의미 ... 17
• □ 기대효과 및 활용방안 ... 17
• 4. 참고문헌 ... 18
• 5. 연구성과 ... 20
• 끝페이지 ... 20