초록 ▼

□연구개요
본 연구는 인체 내 대장에 위치한 음이온 교환 수송체인 SLC26A3의 기능이 저해되면 중탄산이온(HCO₃^-)이 장 내로 분비되는 것이 억제되어 혈액의 pH가 알칼리화 되는 것을 이용하여 현재까지 특이적 치료제 없이 보존적인 치료만 가능한 대사성 산증의 특이적 치료제를 개발 하고자 함. 이를 위해 SLC26A3의 억제제를 발굴하고 특성을 규명하고자 함. 즉, SLC26A3을 새로운 약물 타겟으로 하는 대사성 산증 치료제 개발을 위한 저분자 화합물 억제제 발굴을 위해 세포 기반의

□연구개요
본 연구는 인체 내 대장에 위치한 음이온 교환 수송체인 SLC26A3의 기능이 저해되면 중탄산이온(HCO₃^-)이 장 내로 분비되는 것이 억제되어 혈액의 pH가 알칼리화 되는 것을 이용하여 현재까지 특이적 치료제 없이 보존적인 치료만 가능한 대사성 산증의 특이적 치료제를 개발 하고자 함. 이를 위해 SLC26A3의 억제제를 발굴하고 특성을 규명하고자 함. 즉, SLC26A3을 새로운 약물 타겟으로 하는 대사성 산증 치료제 개발을 위한 저분자 화합물 억제제 발굴을 위해 세포 기반의 고속대량스크리닝(HTS) 기법을 구축하고, 화합물 라이브러리를 검색하여 최초의 SLC26A3 특이적인 억제제를 발굴하고, 유효물질(hit)을 최적화하여 세포 및 동물모델에서 대사성 산증 치료제로써의 개발 가능성을 검증함.

□연구 목표대비 연구결과
<1차년도>
목표: SLC26A3 억제제 발굴을 위한 세포 기반의 HTS 기법을 확립하고 HTS를 수행하여 2종 이상의 새로운 저분자 화합물 유효물질을 발굴하고, 유효물질의 특성, 효력 및 세포독성 등을 규명함.
결과: ∙ SLC26A3 활성을 실시간으로 측정할 수 있는 새로운 세포기반의 HTS 기법을 성공적으로 확립
∙ HTS 수행을 통해 50,000 종의 화합물을 검색하여 12종의 1차 유효물질을 발굴하였고, 2차 스크리닝을 통해 효력이 높고 SLC26A3에 특이적이고 세포독성이 없는 4종의 유효물질 확보
<2차년도>
목표: 구조활성관계분석(Structure-Activity Relationship, SAR)을 통해 유효물질을 최적화하여 1종 이상의 선도물질 도출
결과: ∙ 정량적 구조-활성 관계(QSAR)를 이용한 최적화를 위해 현재까지 50여종의 유도체를 합성 또는 구매하여 각 화합물의 활성 및 특성을 규명
∙ 새로 발굴한 DI-05, 선도물질인 DI-01-08 화합물이 농도 의존적으로 SLC26A3을 억제하고 다른 SLC26A familiy에 미치는 영향을 규명
<3차년도>
목표: NH₄Cl을 이용한 대사성 산증 동물모델과 화학독소를 이용한 대사성 산증 동물 모델에서 SLC26A3 억제제 선도물질의 효능 규명
결과: ∙ 새로운 적용증인 로페라마이드 유발 변비 마우스 모델에서 DI-01-08 에 의해 변비 치료가 가능함을 확인함.
∙ NH₄Cl을 이용한 대사성 산증 동물 모델에서 DI-01-08을 처리하고 Cl^-/HCO₃^- 교환 실험을 한 결과, Cl^-/HCO₃^- 교환에 의한 pH의 변화는 정상보다 유의하게 감소하였음. 중탄산이온(HCO₃^-)이 장 내로 분비되는 것이 억제되어 혈액의 pH가 유의하게 알칼리화 되었고, urine의 pH도 유의하게 알칼리화 됨을 확인함.

□연구개발결과의 중요성
SLC26A3의 활성을 억제하려면 비특이적인 저해제나 knockout 방법밖에 없어 기전연구시 어려움이 많음. 본 연구를 통해서 도출된 SLC26A3 특이적인 저분자 화합물 억제제는 향후 SLC26A3 관련 연구의 중요한 약리학적 도구로 사용되어 다양한 관련 연구의 효율 향상에 크게 기여할 수 있음.
현재 대사성 산증 치료법의 경우 일시적 치료 효과를 보이고 조직의 저산소증을 악화, 고나트륨혈증(hypernatremia), 저칼륨혈증(hypokalemia), 혈관내액 과다 유발 등 부작용이 있어 제한적인 범위에서 사용함. 이러한 대사성 산증 특이적 치료제 부재를 타계할 수 있는 새로운 작용기전의 치료제 개발을 기대할 수 있음.

(출처 : 요 약 문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1연구결과 요약문 ... 2목차 ... 31. 연구개발과제의 개요 ... 3 ■ 연구개발의 필요성 ... 3 ■ 최종목표 ... 3 ■ 연구범위 ... 32. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4 ■ SLC26A3 억제제 유효물질 발굴을 위한 세포 기반의 새로운 HTS 확립 ... 4 ■ HTS 수행 결과 ... 4 ■ Ligand-based QSAR ... 5 ■ SLC26A3 억제제 유효, 선도물질이 다른 SLC26A family에 미치는 영향 ... 5 ■ SLC26A3 억제제 유효, 선도물질이 세포의 증식 및 생존에 미치는 영향 ... 6 ■ 변비 마우스 모델에서 선도물질에 의한 변비 치료 효과 ... 6 ■ 대사성 산증 동물 모델에서 선도물질에 의한 혈액의 pH 조절 효능 규명 ... 73. 연구개발결과의 중요성 ... 7 ■ 연구결과에 대한 기대효과 및 활용방안 ... 7 ■ 연구동향 및 과제의 학문적·사회적 기여도 ... 74. 참고문헌 ... 85. 연구성과 ... 9끝페이지 ... 9