초록 ▼

□ 연구개요
급성골수성백혈병은 미분화된 골수세포가 무제한 증식하는 질환으로, 표준항암화학요법 및 조혈모세포이식의 발달로 치료 성적이 향상되었으나, 여전히 상당수에서 재발한다. 또한 급성골수성백혈병 환자의 반수이상이 65세 이상으로, 이 환자들에서는 충분한 용량의 항암제를 투여하기 어려운 경우가 많아, 현재도 생존율은 10%에 불과하다. 이러한 미충족수요를 해결하기 위하여, 부작용은 적으면서 효과적인 선택적 치료제를 개발하기 위한 연구가 진행되고 있으며, 그 대표적인 예가 분화유도치료이다. Isocitrate dehydrogen

□ 연구개요
급성골수성백혈병은 미분화된 골수세포가 무제한 증식하는 질환으로, 표준항암화학요법 및 조혈모세포이식의 발달로 치료 성적이 향상되었으나, 여전히 상당수에서 재발한다. 또한 급성골수성백혈병 환자의 반수이상이 65세 이상으로, 이 환자들에서는 충분한 용량의 항암제를 투여하기 어려운 경우가 많아, 현재도 생존율은 10%에 불과하다. 이러한 미충족수요를 해결하기 위하여, 부작용은 적으면서 효과적인 선택적 치료제를 개발하기 위한 연구가 진행되고 있으며, 그 대표적인 예가 분화유도치료이다. Isocitrate dehydrogenase는 isocitrate를 α-ketoglutarate로 변화시키는 효소이다. 급성골수성백혈병 환자의 10-12%에서 IDH2 유전자 돌연변이가 발견된다. 변이된 IDH 효소는 α-ketoglutarate를 β-hydroglutarate 시켜, 세포분화를 억제한다. AG-221은 IDH2 억제제로서 백혈병세포 분화유도를 통한 치료효과를 보임으로써, 2017년 8월 IDH2 돌연변이가 확인된 재발성 또는 불응성 급성골수성백혈병 환자 치료제로 미FDA 승인을 얻게 되었다. AG-221의 우수한 치료반응에도 불구하고, 단독요법으로 효능을 보이지 않는 급성골수성백혈병 환자를 위한 복합치료의 필요성이 제기되었다. 따라서, 본 연구는 IDH2 돌연변이가 확인된 급성골수성백혈병 세포에서 대표적인 분화유도치료제인 all-trans-retinoic acid (ATRA)와 AG-221 복합치료가 세포분화에 미치는 영향을 확인하고, 관련 기전을 알아보고자 하였다.

□ 연구 목표대비 연구결과
IDH2 돌연변이 급성골수성백혈병 세포에 AG-221과 ATRA를 복합처리시에 세포 내 R-2-hydroxyglutarate (2-HG) 를 낮추고, 각 약제의 단독치료시보다 현저한 세포분화를 유도하였다. AG-221과 ATRA를 복합처리시 자가포식소체 형성과 관련한 자가포식 단백인 LC3-II 와 beclin-1 가 증가하고, 자가융해소체의 제거와 연관된 자가포식 단백인 p62/SQSTM1 의 감소는 관찰되지 않았다. 자가포식억제제인 3-methyladenine (3-MA) 처리시 AG-221과 ATRA 복합처리에 의한 세포분화의 감소를 보였다. 하지만, 자가융해소체 제거 억제제인 bafilomycin A1 처리시에는 AG-221과 ATRA 복합처리에 의한 세포분화에 영향을 미치지 않는다. 결과적으로 AG-221과 ATRA 복합처리에 의한 세포분화는 초기단계의 자가포식과 연관되어 있었다. IDH2 돌연변이 급성골수성백혈병 세포에서 AG-221과 ATRA 복합처리시 phospho-MEK1/2, phospho-EKR1/2의 증가 및 MEK 억제제 또는 RAF 억제제에 의한 세포분화 감소를 관찰함으로써 RAF-1/MEK/ERK 경로의 활성화가 AG-221과 ATRA 유도 세포분화와 관련이 있음을 확인하였다. 또한, Western blot analysis 를 통해 IDH와 연관된 histone methylation 단백이 AG-221과 ATRA 복합처리시 감소함을 관찰하였다.

□ 연구개발결과의 중요성
AG-221과 ATRA 복합치료는 정상세포의 부작용은 덜하고, 효과가 있는 항암치료법으로, 급성골수성백혈병 치료에 있어서 중요한 이슈인 고령 환자, 특히 현재의 유도요법을 적용할 수 없는 환자에서 새로운 대안이 될 가능성이 있다. 또한, 관련 기전에 대한 추가적인 연구를 통해 세포분화와 연관된 표적 개발은 급성골수성백혈병 환자치료에 도움이 될 것으로 판단된다.

(출처 : 연구결과 요약문 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 4
• 목차 ... 5
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• 1) AG-221 유도 백혈병 세포분화 ... 6
• 2) ATRA 유도 백혈병 세포분화 ... 7
• 3) AG-221 과 ATRA 복합치료 유도 백혈병 세포분화 ... 8
• 4) AG-221과 ATRA 복합치료 유도 백혈병 세포분화와 자가포식과의 연관성 ... 10
• 5) AG-221과 ATRA 복합치료에 의한 RAF-1/MEK/ERK 기전 활성화 ... 11
• 6) AG-221과 ATRA 복합치료에 의한 Histone methylation의 변화 ... 12
• 6) 연구의 제한점 ... 13
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 14
• 4. 참고문헌 ... 14
• 5. 연구성과 ... 17
• 끝페이지 ... 17