초록 ▼

□ 연구개요
면역 체크포인트 억제제 (immune checkpoint inhibitor)는 면역 세포의 활성화를 유도하여, 면역 세포가 암을 공격하도록 기능함. PD-1 면역 체크포인트 수용체를 타겟하는 단일클론 항체 의약품은 전이성 흑색종, 비소세포폐암을 포함하여 다양한 암종으로 그 적응증이 확대되고 있음. 하지만, anti-PD-1 항체 의약품에 반응하지 않는 암종이 여전히 많고, 반응하는 암이라 하더라도 지속적인 치료 반응을 나타내는 환자군의 비율이 낮은 것이 현실임. 암 세포 표면에서 발현되는 PD-L1을 포함하는 다양

□ 연구개요
면역 체크포인트 억제제 (immune checkpoint inhibitor)는 면역 세포의 활성화를 유도하여, 면역 세포가 암을 공격하도록 기능함. PD-1 면역 체크포인트 수용체를 타겟하는 단일클론 항체 의약품은 전이성 흑색종, 비소세포폐암을 포함하여 다양한 암종으로 그 적응증이 확대되고 있음. 하지만, anti-PD-1 항체 의약품에 반응하지 않는 암종이 여전히 많고, 반응하는 암이라 하더라도 지속적인 치료 반응을 나타내는 환자군의 비율이 낮은 것이 현실임. 암 세포 표면에서 발현되는 PD-L1을 포함하는 다양한 종류의 면역 체크포인트 리간드 (Ligand)가 T 세포 종양 면역 반응 조절에 관여하지만, 그 기능이 정확하게 규명되지 않은 면역 체크포인트 리간드 및 수용체(receptor) 들이 존재함. 이에 본 연구에서는 CRISPR/Cas9 기술을 활용하여, 현재 동정되지 않은 T 세포 항암 면역반응을 억제하는 면역 체크포인트 리간드를 스크리닝하고 발굴된 리간드의 작동기작을 규명하는 것을 목표하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
CRISPR/Cas9 라이브러리를 이용하여 T 세포 공격에 저항성을 유도하는 면역 체크포인트 리간드를 스크리닝하여 발굴하기 위해 본 연구진은 다음과 같은 세부 목표를 설정하여 연구를 수행하였음. 1. 항원 특이적 CD8 T 세포의 항암 면역반응을 측정할 수 있는 시스템 구축. 2. CRISPR 기술 기반 knockout 라이브러리 제조. 3. 구축된 시스템을 활용하여 T 세포의 공격에 저항성을 부여하는 유전자 스크리닝. 4. 발굴된 저항성 유도 유전자 개별 검증. CRISPR 라이브러리 스크리닝을 통하여 T 세포 공격에 저항성을 나타내는 암세포에서 knockout 된 다양한 유전자를 발굴하였음. 대표적으로 MHC-I, B2-microglobulin, IFNg receptor 발현 유전자들이 스크리닝 결과 발굴되었음. 여러 종류의 proton pump 유전자들이 스크리닝을 통해 발굴된 것에 착안하여 암 조직 내의 pH 변화가 T 세포의 항암 면역 기능에 어떤 역할을 수행하는지 평가하였음. 이러한 연구결과를 종합하여 Journal of controlled release (IF=7.9)에 교신저자로 논문을 발표하였음. 또한 Nectin 및 Nectin-like protein 이 발굴되어 이와 연관된 연구를 수행하여 Cancer immunology research (IF=9.14)에 교신저자로 논문을 발표하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
수행한 연구 결과 들을 통해 CD8 T 세포와 암세포의 결합에 관여하는 면역 체크포인트 수용체-리간드 사이의 상호작용을 이해하고, 종양 미세조직에서 나타나는 CD8T 세포의 소진 (exhaustion) 현상을 해석할 수 있는 지식의 폭을 확장시킬 수 있을 것으로 기대됨. PD-1을 CRISPR/Cas9 기술을 이용하여 제거한 CAR-T 세포 치료제가 항암 능력이 항진된다는 연구 결과가 보고 되었으며, 현재 임상적 활용 가능성에 대해 연구가 진행되고 있음. 새로 발굴한 면역 체크포인트 리간드에 대한 수용체를 CAR-T를 포함하는 면역 세포치료제에서 조절하여 항암 능력이 항진된, 새로운 항암면역세포 치료제 개발에도 적용이 가능할 것으로 보여, 그 파급 효과가 매우 클 것으로 기대됨

(출처 : 연구결과 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 3
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 2-1. 면역 체크포인트 리간드 스크리닝 수행을 위한 항원 특이적 CD8 T 세포 항암 면역반응 측정 플랫폼 구축 ... 5
• 2-2. 세포 표면 단백질을 타겟하는 CRISPR 기술 기반 knockout 라이브러리 제조 ... 7
• 2-3. CRISPR 라이브러리 스크리닝 결과 ... 7
• 2-4. 종양미세환경의 낮은 pH에 의한 종양의 면역 회피 기전 ... 7
• 2-5. 종양미세환경의 pH 변환을 통한 항암면역 반응 증진 효과 ... 8
• 2-6. 마우스 종양 침윤 T 세포의 세포 표면 단백질 CD226 발현 변화 측정 ... 9
• 2-7. T 세포에서 CD226 발현 감소에 의한 활성 능력 상실 기작 규명 ... 10
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 12
• 4. 참고문헌 ... 13
• 5. 연구성과 ... 14
• 대표적 연구실적 ... 14
• 끝페이지 ... 20