초록 ▼

□연구개요
본 연구는 암세포의 가소성(cancer cell plasticity)에 중요한 암세포 리프로그래밍 현상에 대한 분자적 조절 기전 연구를 수행하고자 한다. 1) 전사조절인자로 알려진 LMO2가 세포질에서는 GP130 세포막 수용체를 이합체화(dimerization)시켜 JAK/STAT3 신호를 활성화하여 암세포를 암줄기세포로 역분화(dedifferentiation)시키는 분자 기전을 규명하며, 2) 핵 내에서의 LMO2는 혈관 분화 전사조절인자들과 상호작용하여 암세포를 혈관유사세포로 교차분화(transdifferent

□연구개요
본 연구는 암세포의 가소성(cancer cell plasticity)에 중요한 암세포 리프로그래밍 현상에 대한 분자적 조절 기전 연구를 수행하고자 한다. 1) 전사조절인자로 알려진 LMO2가 세포질에서는 GP130 세포막 수용체를 이합체화(dimerization)시켜 JAK/STAT3 신호를 활성화하여 암세포를 암줄기세포로 역분화(dedifferentiation)시키는 분자 기전을 규명하며, 2) 핵 내에서의 LMO2는 혈관 분화 전사조절인자들과 상호작용하여 암세포를 혈관유사세포로 교차분화(transdifferentiation) 시키는 분자 기전을 규명한다. 더 나아가 3) 암줄기세포 및 종양 혈관유사세포로의 리프로그래밍 기전을 억제할 수 있는 표적인자를 선별하여 새로운 항암 표적 치료 전략을 제시하고자 한다.

□연구 목표대비 연구결과
1. LMO2에 의한 암줄기세포로의 역분화 기전 규명.
(1) LMO2 전사조절인자에 의한 암세포의 역분화 기전 제시
(2) 세포질에서의 LMO2-LDB1 복합체 형성에 따른 STAT3 활성 모델 제시
(3) LMO2에 의한 리간드 비의존적 세포막 수용체 활성 모델 증명
2. LMO2에 의한 종양 내 혈관유사세포 교차분화 기전 규명 및 종양미세환경 변화 기전 규명.
(1) in vivo 환경에서 LMO2에 의한 혈관유사세포로의 교차분화 현상 검증
(2) 뇌종양세포의 종양 혈관유사세포로의 in vitro 교차분화 유도 시스템 개발
(3) 뇌종양 환자데이터 및 차세대 시퀀싱 기반 데이터베이스를 이용한 교차분화 관련 후보 전사인자 발굴
(4) 개발한 in vitro 교차분화 관련 전사인자 스크리닝 시스템을 이용한 교차분화 유도기전 제시
(5) in vivo 환경에서 LMO2-혈관분화 관련 전사인자 복합체에 의한 종양 혈관유사세포로의 교차분화 기전 검증
(6) LMO2에 의해 변화하는 세포외기질 성분인 ELN 제시
3. 암줄기세포 및 혈관유사세포로의 리프로그래밍 기전을 제어할 수 있는 표적인자 발굴
(1) LMO2에 의한 암줄기세포 생성 및 종양 혈관유사세포로의 분화 기전을 억제하기 위한 표적인자 ID1 발굴 및 검증

□연구개발결과의 중요성
1. 암 생물학의 이해 확장
본 연구를 통하여 LMO2가 기존에 알려진 전사조절인자로서의 활성과는 별개로, 세포질에 존재하여 GP130, JAK1과의 이합체 형성을 통해 STAT3 신호를 활성화하는 새로운 분자적 신호 기전을 제시함.
LMO2-GP130-STAT3를 통해 활성화되는 ID1은 뇌종양세포의 역분화 및 혈관유사 세포로의 교차분화가 가능한 것을 제시하였으며, ELN은 세포외기질 성분으로 처음으로 뇌종양의 악성화 기전을 제시하였음.
2. 항암 치료법에 활용
본 연구를 통해 LMO2는 뇌종양 줄기세포 특이적으로 발현이 높으며 리간드 독립적으로 STAT3의 활성화를 유도할 수 있는 것을 확인함. LMO2를 억제하는 방식을 통하여 뇌종양 줄기세포 타겟형 항암제 및 종양 내 혈관 형성 억제하는 새로운 항암제 모델을 제시함.

(출처 : 요 약 문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1.1 본 연구의 연구 개념 ... 4
• 1.2 본 연구의 최종 복표 ... 4
• 1.3 본 연구의 가설 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 1. 뇌종양에서 LMO2에 의한 STAT3 신호기전 활성화 가능성 확인 ... 5
• 2. 세포질에서의 LMO2-STAT3 관련 인자의 복합체 형성 확인 ... 5
• 3. 뇌종양줄기세포 세포질에서의 LMO2-LDB1 복합체 형성에 따른 STAT3 활성 모델 검증 ... 7
• 4. LMO2-LDB1에 의한 뇌종양세포 STAT3 신호 활성 조절 ... 8
• 4. 리간드 독립적인 STAT3 활성 기전 증명 ... 9
• 5. 뇌종양줄기세포에서 LMO2의 발현 차이에 의한 hierarchy 형성 ... 10
• 6. LMO2-STAT3에 의해 조절되는 ID1의 뇌종양 내 역할 규명 ... 11
• 7. ID1에 의한 뇌종양세포의 역분화 및 혈관유사세포로 교차분화 가능성 확인 (1) ... 12
• 8. ID1에 의한 뇌종양세포의 역분화 및 혈관유사세포로 교차분화 가능성 확인 (2) ... 13
• 9. LMO2에 의해 조절되는 ELN을 통한 종양미세환경 변화 기전 제시 ... 13
• 10. 다른 종양 모델에서의 LMO2의 역할 ... 15
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 16
• 4. 참고문헌 ... 17
• 5. 연구성과 ... 17
• 대표적 연구실적 ... 17
• 끝페이지 ... 29