초록 ▼

□ 연구개요
이 연구를 통해 full form인 progranulin (PGRN)과 cleavage form인 granulin (Grn)이 염증과 lysosome 활성에 있어서 서로 상반된 작용을 함을 밝히고, 이러한 PGRN과 Grn이 고지방식이 동물의 microglia와 neuron에서 비만과 대사질환의 발생에 어떠한 역할을 하는지 밝혔다. 고지방식이를 하게 되면 시상하부 내에 PGRN의 cleavage를 유도하는 neutrophil elastase (NE)의 발현이 증가하고, PGRN의 cleavage를 억제하는 secr

□ 연구개요
이 연구를 통해 full form인 progranulin (PGRN)과 cleavage form인 granulin (Grn)이 염증과 lysosome 활성에 있어서 서로 상반된 작용을 함을 밝히고, 이러한 PGRN과 Grn이 고지방식이 동물의 microglia와 neuron에서 비만과 대사질환의 발생에 어떠한 역할을 하는지 밝혔다. 고지방식이를 하게 되면 시상하부 내에 PGRN의 cleavage를 유도하는 neutrophil elastase (NE)의 발현이 증가하고, PGRN의 cleavage를 억제하는 secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI)의 발현이 감소하는데, 이를 통해 PGRN-Grn cleavage가 유도된다. 본 연구에서는 다양한 종류의 drug, adeno-associated virus (AAV)를 이용해 PGRN의 cleavage를 억제하고, 나아가 비만과 대사질환을 크게 개선하는 방법을 보여주고 있다.

□ 연구 목표대비 연구결과
연구의 초기 목표는 1. 고지방식이 동물의 시상하부에서 PGRN의 발현이 증가하는지, 2. 증가된 PGRN의 발현을 억제하면 어떻게 되는지, 3. 고지방식이 동물의 시상 하부에서 PGRN-Grn cleavage가 일어나는지, 4. 이 cleavage를 억제하게 되면 대사 질환이 개선되는지, 5. PGRN과 Grn은 어떤 기전을 통해 대사질환을 유발하는지 였다.
연구를 통해 고지방식이 동물의 시상하부의 microglia와 neuron에서 PGRN의 발현이 증가하였고, PGRN-Grn cleavage가 증가하는 것을 확인했다. 먼저 유전자변형 동물과 stereotaxic AAV injection을 이용해 microglia와 neuron에서 PGRN의 발현을 억제하였고, 비만과 대사가 개선됨을 확인하였다. 특히 교감신경계의 활성과 식욕의 억제에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 Pomc neuron 특이적으로 PGRN 발현을 억제하였을 때도, 비만과 대사질환이 크게 개선되었다. PGRN-Grn cleavage를 억제하기 위해 NE inhibitor, SLPI 등을 복강 및 뇌에 주입하였고, 그 결과 cleavage를 억제하는 것만으로 고지방식이에 유도된 비만과 대사질환을 유의한 수준으로 개선하는 것을 확인하였다.
PGRN이 lysosomal function에 영향을 미친다는 보고에 따라 PGRN과 Grn이 lysosomal function에 미치는 영향을 분석한 결과, PGRN은 시상하부 neuron cell-line에서 lysosomal function을 증가시켰고, Grn은 감소시켰다.

□ 연구개발결과의 중요성
본 연구에서는 시상하부 염증과 대사질환과의 연관성을 증명하였으며, PGRN 발현의 억제만으로 고지방식이에 의해 유도된 시상하부 염증을 완화하고 대사질환을 개선함을 확인할 수 있어, 향후 PGRN 연구에 대한 좋은 활용이 될 수 있을 것으로 보인다.
또한 현재까지 보고된 대부분의 PGRN에 대한 연구들은 PGRN과 Grn을 구분하지 않고 단순히 loss-of-function 또는 gain-of-function study를 통해 상황에 따라 controversial한 결과를 보여주었다. 따라서 본 연구에서 보여준 PGRN-Grn cleavage를 적용한 결과는 앞으로 PGRN을 정확하게 활용할 수 있도록 하는 좋은 지표가 될 것으로 보인다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• 1. 정상식이 상태에서 microglia 특이적 PGRN의 deletion은 비만과 대사질환을 유발하지 않음 ... 6
• 2. 고지방식이 상태에서 microglia 특이적 PGRN의 deletion은 비만과 대사질환을 개선함 ... 7
• 3. 고지방식이 상태에서 일어나는 PGRN-Grn cleavage는 비만과 대사질환을 유발함 ... 11
• 4. PGRN과 Grn은 lysosomal function에 서로 다른 영향을 미치며, microglia의 lysosomal dysfunction은 시상하부 염증과 대사장애로 이어짐 ... 13
• 5. 시상하부 뉴런의 PGRN을 deletion 했을 때에도 고지방식이 동물의 비만과 대사질환을 크게 개선함 ... 14
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 15
• 4. 참고문헌 ... 16
• 5. 연구성과 ... 17
• 대표적 연구실적 ... 23
• 끝페이지 ... 33