초록 ▼

□ 연구개요
간내담관암(ICC)은 드물지만 치명적인 암종으로서 IDH1/2 유전자는 ICC의 일부에서 변이되는 것으로 알려져 있으며, IDH1/2 돌연변이는 특정 genomic loci에서 강화된 과메틸화를 동반하는 경향이 있음. 우리는 특정 genomic loci에서 IDH1/2변이와 관련된 과메틸화를 갖는 ICC의 임상병리학적 특징을 규명하고자 했음. ICC 172예에서 각각 pyrosequencing과 MethyLight assay를 이용하여 IDH1/2 변이 상태와 30개 유전자 CpG island loci의 메틸화 상

□ 연구개요
간내담관암(ICC)은 드물지만 치명적인 암종으로서 IDH1/2 유전자는 ICC의 일부에서 변이되는 것으로 알려져 있으며, IDH1/2 돌연변이는 특정 genomic loci에서 강화된 과메틸화를 동반하는 경향이 있음. 우리는 특정 genomic loci에서 IDH1/2변이와 관련된 과메틸화를 갖는 ICC의 임상병리학적 특징을 규명하고자 했음. ICC 172예에서 각각 pyrosequencing과 MethyLight assay를 이용하여 IDH1/2 변이 상태와 30개 유전자 CpG island loci의 메틸화 상태를 분석하였음. IDH1/2 변이는 ICC의 9.3%에서 발견되었으며, IDH1/2 변이 종양은 담관유형 및 소관유형을 포함한 조직학적 아형과 관련이 있으며 분화가 불량했음. 8개의 DNA 메틸화 마커가 IDH1/2 변이와 연관성을 보였고, >5/8 메틸화 마커를 가진 ICC는 담관 유형 또는 소관 유형, 뮤신 생성 부재, 담즙 상피내 종양 부재 및 만성 간 질환의 존재와 관련이 있었음. >5/8 메틸화마커는 암 특이 생존 및 무 재발 생존 모두에서 더 나은 생존과 관련된 독립적 인 예후 마커였음. 요약하면, 우리는 IDH1/2 돌연변이와 유의하게 연관된 DNA메틸화마커 8개를 발굴하였고, 이 마커패널은 양호한 임상경과를 가진 ICC의 하위 집합을 식별 할 수 있음.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구의 목적은, (1) 간내담관세포암종(ICC)에서 많은 유전자의 과메틸화가 동시다발적으로 일어나는 CpG island methylator phenotype(CIMP)유형의 ICC가 존재하는데, 이 유형을 진단하는 DNA메틸화마커패널을 개발하고자 하였고, 본 연구를 통해 ICC에는 두가지의 CIMP유형이 있음을 알게 되었고, IDH1/2유전자 변이가 높은 빈도로 동반되는 CIMP유형을 진단할 수 있는 DNA메틸화마커패널 (8개 DNA메틸화마커로 구성된 패널)를 개발하였음.
(2) 본 연구에서 개발한 8개의 DNA메틸화마커로 구성된 패널에서 6개이상마커에서 메틸화를 보이는 ICC를 CIMP양성으로 규정하였고, CIMP양성 ICC의 임상병리학적 특성을 규명하였음. CIMP양성 ICC는 양호한 예후적 특성을 가지면서, IDH1/2의 변이를 높은 빈도로 갖고 있으며, 조직학적으로 소담관유형이나 작은 담관유형을 보이며, 점액질을 생성하지 않아서, 암세포기원이 hepatic progenitor cell기원임을 시사하였음.
(3) 본 연구를 통해 개발한 CIMP진단 DNA메틸화마커패널은 ICC에서 IDH1/2유전자 관련 시그널링 경로가 교란되어 발생한 암종을 진단하는데 유용한 마커패널이며, 예후가 양호한 ICC를 선별해낼 수 있으며, 향후 IDH1/2 시그널링경로의 교란을 교정해주는 표적치료제의 적용을 찾아주는 바이오마커로 활용가능할 것임.

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
본 연구를 통해, 간내담관암(ICC)의 subset중 IDH1/2유전자변이 빈도가 높고, 특정 CpG island loci의 과메틸화를 특징으로 하는 CIMP형을 진단할 수 있는 DNA메틸화 마커패널을 개발하였고, 진단기준을 셑엎하였음. 즉, 8개마커중 6개이상에서 DNA메틸화를 보이는 ICC는 양호한 예후적 특성을 보이며, 유전자 CpG island loci의 과메틸화를 특징으로 함. 이는 불량한 예후를 가진다고 알려진 ICC에서 양호한 예후를 가진 subset을 진단할 수 있는 도구를 마련하였음을 의미하며, 동시에, IDH1/2시그널링 경로의 교란을 교정해줄 수 있는 표적치료가 유용할 수 있음을 시사하는 것이어서 후속적인 연구가 필요함. 본 연구의 개발성과는 ICC중 IDH1/2변이 관련 DNA 메틸화를 특징으로 하는 CIMP유형을 진단할 수 있는 DNA메틸화마커패널의 개발이며, 이 패널은 ICC중 양호한 예후를 가지면서 IDH1/2시그널링경로의 교란을 특징으로 하는 subset을 진단하는데 유용함. 향후, 이러한 용도로 개발한 DNA메틸화마커 패널이 활용될 것으로 기대함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 1) 연구대상 환자와 암조직 ... 4
• 2) DNA 추출 ... 5
• 3) 담도에서 암특이적인 과메틸화를 보이는 30개 유전자 CpG island loci의 발굴 ... 5
• 4) 파이로시퀀싱을 이용한 IDH1/2변이의 검출 ... 5
• 5) IDH1/2돌연변이와 임상병리학적 특성 ... 6
• 6) IDH1/2변이관련 DNA메틸화마커의 발굴 ... 6
• 7) CIMP양성 유형 ICC의 임상병리학적 특징 ... 7
• 8) CIMP진단패널(8개의 메틸화 마커패널)의 메틸화 상태에 따른 생존 분석 ... 8
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 9
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 9
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 9
• 3) 목표 달성 수준 ... 9
• 4) 목표 미달 시 원인 분석(해당 시) ... 10
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 10
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 11
• 1) 간내담관암의 CIMP유형 진단마커로서의 8개 DNA메틸화마커패널의 활용 ... 11
• 2) 추가연구의 필요성 ... 11
• 3) 기술이전 ... 11
• 6. 참고문헌 ... 12
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 16
• 끝페이지 ... 22