초록 ▼

□ 연구개요
* 연구 개발 최종 목표:
조영제 유발 급성신부전에서 xanthine oxidase 억제에 따른 산화스트레스의 감소와 세포사멸작용을 통한 신보호효과를 확인하고 기전을 규명하고자 함.
1) 조영제 유발 신독성 동물 모델에서 febuxostat 전처치에 따른 신기능 및 조직학적 변화의 호전 여부와 NADPH oxidase와 상•하위 신호전달체계의 변화를 통한 산화스트레스와 세포사멸의 호전 확인
2) 조영제 처리한 신장 세뇨관 세포에서 febuxostat 전처치에 따른 세포 손상의 호전 여부와 NADPH

□ 연구개요
* 연구 개발 최종 목표:
조영제 유발 급성신부전에서 xanthine oxidase 억제에 따른 산화스트레스의 감소와 세포사멸작용을 통한 신보호효과를 확인하고 기전을 규명하고자 함.
1) 조영제 유발 신독성 동물 모델에서 febuxostat 전처치에 따른 신기능 및 조직학적 변화의 호전 여부와 NADPH oxidase와 상•하위 신호전달체계의 변화를 통한 산화스트레스와 세포사멸의 호전 확인
2) 조영제 처리한 신장 세뇨관 세포에서 febuxostat 전처치에 따른 세포 손상의 호전 여부와 NADPH oxidase 연관된 분자생물학적 기전 규명

□ 연구 목표대비 연구결과
1) 조영제 유발 급성신부전에서 Xanthine oxidase 억제의 신보호 효과 확인
① 조영제 유발 신독성 생쥐 모델에서 febuxostat 투여 후 혈청 크레아티닌, 혈액 요소질소가 유의하게 감소하였고, 조직학적으로도 세뇨관 손상이 호전되었음.
② 근위 세뇨관 세포에서 iohexol을 처리하면 농도별로 세포손상이 심해지며, febuxostat를 전처리하면 세포 손상이 유의하게 호전됨.
③ 조영제 유발 신독성 생쥐 모델에서 feubxostat의 전처리는 혈청 요산, xanthine oxidase, xanthine dehydrogenase를 유의하게 억제됨.
2) 조영제 유발 급성신부전에서 Xanthine oxidase 억제의 산화스트레스 및 세포사멸억제 효과
① 조영제 유발 신독성 생쥐 모델에서 febuxostat 투여 후 산화 스트레스 (8-OhdG 발현, MDA)와 세포사멸 (TUNEL) 지표가 유의하게 호전됨.
② 근위 세뇨관 세포에서 iohexol을 처리하면 산화 스트레스가 증가하고 febuxostat 처리 이후 호전됨. (DCF-DA 결과)
3) 조영제 유발 급성신부전에서 Xanthine oxidase 억제의 산화스트레스 억제 기전 확인
① 조영제 유발 신독성 생쥐 및 세포 모델에서 feubxostat의 전처리는 AMPK 활성화, NADPH oxidase의 isoform인 Nox1, Nox2의 발현 억제, HIF-1α의 발현 억제를 통하여 산화스트레스를 억제함.
② 조영제 유발 신독성 생쥐 모델에서 febuxostat의 전처리는 허혈성 변화와 연관된 HO-1의 발현을 감소시키고, 산화 스트레스 및 노화와 관련 인자인 FoxO1, FoxO3a의 인산화를 유의하게 억제함.
③ 근위 세뇨관 세포에서 iohexol을 처리한 세포 모델에서 AMPK siRNA를 처리하여 AMPK를 억제하면 이러한 NADPH oxidase의 억제, HIF-1α의 발현 억제가 이루어지지 않고, 산화 스트레스가 증가하는 양상을 보여 xanthine oxidase의 억제는 AMPK 활성화를 통하여 NADPH oxidase의 억제, HIF-1α의 발현 억제하고 이를 통하여 산화 스트레스를 조절함을 확인함.

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
1) 조영제 유발 급성신부전의 병태 생리인 산화 스트레스와 세포사멸에 대하여 xanthine oxidase 억제의 효과를 확인하여 조영제 유발 급성신부전의 병태 생리에 대한 이론적인 가설을 재확인함.
2) 같은 허혈성 세포 손상을 기전으로 하는 허혈-관류 모델이나 패혈증 모델에서의 xanthine oxidase 억제의 신장보호 효과와 그 분자적인 기전을 밝히는 데 기초가 될 수 있음.
3) 만성콩팥병의 병태 생리에도 xanthine oxidase 억제가 신보호효과를 가질 수 있다는 보고가 있으며, 대표적으로 당뇨병성 만성콩팥병은 AMPK 활성화 억제와 산화스트레스 증가를 그기전으로 하는 것으로 알려져 있음. 따라서 당뇨병성 만성콩팥병과 같은 만성 신질환에서 febuxostat의 효과를 규명 가능할 것으로 생각됨.
4) Febuxostat는 통풍과 고요산혈증의 조절 위해 임상에서 널리 사용 중인 약제이며, 임상적인 부작용이 적은 약제로 본 약제를 사용하여 조영제 유발 신독성을 예방할 수 있다면 다른 예방법에 비하여 간편하고 부작용 없이 조영제 유발 급성신부전을 막을 수 있을 것으로 사료됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구배경 ... 4
• 2) 최종 연구목표 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 1) 동물 실험 ... 5
• 2) 세포 실험 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 5
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 5
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 12
• 3) 목표 달성 수준 ... 12
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 13
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 참고문헌 ... 14
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 16
• 끝페이지 ... 28