초록 ▼

연구개요
◦ SRSF11은 텔로머라제와 결합하여 텔로미어 길이 연장에 필수적인 기능을 수행하며 SRSF11과 텔로머라제 간의 결합을 제어하는 기술개발을 제안하였으나 SRSF11 의 RRM과 RS 도메인이 비특이적인 분해에 의하여 단백질의 분리가 불가능하였다.
이러한 문제점을 대체하기 위하여 연구수행 초기부터 텔로머라제 활성을 제어하는 새로운 단백질로 HSP60를 발굴하였고 HSP60이 텔로머라제가 세포질에서 핵으로 이동하는데 필수적인 기능을 한다는 사실을 밝혔다. 이 결과를 통하여 HSP60이 암세포에서 텔로머라제 활성을

연구개요
◦ SRSF11은 텔로머라제와 결합하여 텔로미어 길이 연장에 필수적인 기능을 수행하며 SRSF11과 텔로머라제 간의 결합을 제어하는 기술개발을 제안하였으나 SRSF11 의 RRM과 RS 도메인이 비특이적인 분해에 의하여 단백질의 분리가 불가능하였다.
이러한 문제점을 대체하기 위하여 연구수행 초기부터 텔로머라제 활성을 제어하는 새로운 단백질로 HSP60를 발굴하였고 HSP60이 텔로머라제가 세포질에서 핵으로 이동하는데 필수적인 기능을 한다는 사실을 밝혔다. 이 결과를 통하여 HSP60이 암세포에서 텔로머라제 활성을 제어하는 새로운 항암표적임을 규명하였다. 또한 텔로머라제와 결합하는 단백질로 NOL1을 발굴하였고 NOL1 단백질 안정성이 tankyrase 1에 의한 poly-ADP ribosylation에 의하여 조절됨으로써 cyclin D1의 전사조절을 통하여 암세포의 세포주기를 조절하는 새로운 분자기작을 규명하였다.

연구 목표대비 연구결과
◦ 텔로머라제 결합단백질로 HSP60을 발굴하였고 암세포에서 HSP60 발현을 억제하면 텔로머라제의 역전사 활성 단백질인 hTERT가 핵으로 이동하지 못하고 세포질에 위치함을 확인하였다. 이 결과는 HSP60이 세포질에서 hTERT 구조를 안정화시켜 핵으로 이동하는데 필수적인 기능을 수행한다는 것을 나타내며 hTERT와 HSP60의 특이적 결합 억제가 새로운 항암전략으로 활용될 수 있는 가능성을 제시하였다. 또한 HSP60에 결합하는 hTERT 도메인을 결정하였으며 다양한 세포주에서 HSP60에 의하여 TERT의 핵 내 이동이 조절됨을 확인하였다.
◦ hTERT는 핵으로 이동하여 텔로미어 길이를 조절하는 기능 외에 미토콘드리아에서 ROS 생성을 감소하는 세포사멸 억제 기능을 수행하기 때문에 hTERT가 미토콘드리아에서 ROS 생성을 억제하는 기작에서 HSP60의 기능을 조사한 결과 HSP60 발현을 억제하면 ROS 생성과 세포사멸이 증가함을 확인하였고 hTERT와 결합하지 못하는 HSP60 돌연변이체를 사용하여 세포사멸 억제에 hTERT-HSP60 결합이 필수적이라는 것을 규명하였다.
◦ HSP60 발현억제에 의하여 hTERT의 핵 내 이동이 억제되어 텔로미어 길이감소가 유도됨을 확인하였고 hTERT의 핵 내 이동 억제는 nuclear localization signal이 작동하지 못해 일어남을 확인하였다.
◦ hTERT와 HSP90-p23 간의 결합이 텔로머라제의 핵 내 이동에 필수적이기 때문에 이 과정에서 HSP60의 기능을 조사한 결과 hTERT가 핵으로 이동하기 위해서는 HSP60과 결합하여 단백질 폴딩이 우선 이루어져야 하며 그 후에 HSP90-p23과 결합하여 핵으로 이동한다는 가설을 제시하였다.
◦ 텔로머라제와 결합하는 단백질로 NOL1을 발굴하여 텔로머라제-NOL1 복합체가 cyclin D1의 전사를 촉진함을 확인하였다. NOL1이 tankyrase 1에 의하여 poly-ADP rybosylation되면 RNF146에 의하여 유비퀴틴화되어 단백질 분해가 일어나며 암세포에 tankyrase 1을 과발현하면 NOL1 발현양이 감소하여 cyclin D1의 전사가 감소하고 세포주기 G1/S transition이 정지함을 관찰하였다. 이 결과를 통하여 세포주기를 조절하는 tankyrase1/NOL1/cylin D1 regulatory axis가 암세포의 세포 주기를 조절하는 새로운 분자기작임을 규명하였다.

연구발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
◦ 텔로머라제 활성 억제제는 텔로미어 길이감소를 유도하나 hTERT의 세포보호 기능을 함께 억제하기 때문에 현재까지 항암제로 FDA에 승인된 약물은 없다. hTERT와 결합하는 단백질로 HSP60를 발굴하였으며 HSP60 발현억제에 의하여 hTERT가 핵으로 이동이 억제됨을 밝혔다. HSP60 발현억제는 hTERT의 non-telomeric 기능에는 영향을 미치지 않기 때문에 새롭고 이상적인 항암전략으로 활용될 수 있다.
◦ 텔로머라제와 결합하는 NOL1이 cyclin D1의 전사조절자로 작용하며 tankyrase 1에 의하여 poly-ADP ribosylation되어 NOL1 단백질 안정화가 감소되면 암세포에서 세포주기 G1/S transition이 정지한다는 사실을 새롭게 발견하였다. 이 결과는 NOL1 기능 제어 기술개발을 통하여 암세포에서 세포주기를 정지하는 새로운 항암 전략으로 활용될 수 있다.

(출처 : 요약문 2p)