초록 ▼

□ 연구개요
암세포가 분비하는 면역억제 사이토카인인 TGF-β의 길항체를 이용한 수지상세포, T 세포의 암 세포에 대한, 암 조직 내의 미세 환경을 분자적 기능적으로 조절 기전을 규명하고, 암 환자의 암 특이적 수지상세포, T 세포를 기반으로 체계성 주입 방법이 아닌 체외에서 TGF-β의 길항체를 이용한 면역세포 특이적 항암면역기능 활성을 유도하고, 기능이 활성 된 면역세포를 다시 체내에 주입하여 암세포 특이적 항암 면역세포치료법을 향상 시키고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
여러 종류의 면역세포의 분화,

□ 연구개요
암세포가 분비하는 면역억제 사이토카인인 TGF-β의 길항체를 이용한 수지상세포, T 세포의 암 세포에 대한, 암 조직 내의 미세 환경을 분자적 기능적으로 조절 기전을 규명하고, 암 환자의 암 특이적 수지상세포, T 세포를 기반으로 체계성 주입 방법이 아닌 체외에서 TGF-β의 길항체를 이용한 면역세포 특이적 항암면역기능 활성을 유도하고, 기능이 활성 된 면역세포를 다시 체내에 주입하여 암세포 특이적 항암 면역세포치료법을 향상 시키고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
여러 종류의 면역세포의 분화, 발달, 기능 활성에서 TGF-β 신호전달계의 역할에 대해 세포-분자적으로 조절기전을 규명하고, 효과면역세포의 생리적 활성에서 SMADs를 통한 TGF-β 신호는 JAK-STATs 신호와 상호 대립적/보완적인 조절을 하며 면역세포의 분화, 발달, 기능을 직/간접적으로 조절하였음.
1. 수지상세포 아형의 분화 및 발달에서 SMADs-STATs의 상호조절
수지상세포 아형 중 Conventional Dendritic Cells(cDCs)와 Plasmacytoid Dendritic Cells(pDCs)의 분화 및 발달에서 세포 내 TGF-β 신호전달분자 중 SMAD3의 역할이 상반됨을 확인함.
< 1 > cDC 분화 주요 전사인자 유전자 발현을 억제함으로 cDC 분화를 억제, 반면 STAT3/c-SKI의 SMAD3 유전자 발현 억제를 통한 cDC 분화를 유도함.
< 2 > SMAD3는 pDC 분화 주 전사인자의 발현을 증가함으로 pDC 분화를 유도함.
2. 항암면역세포의 분화 및 항암면역 기능 활성에서 SMAD2, SMAD3의 상호조절 역할
TGF-β신호전달 분자 중 SMAD는 cDC 분화 중 그 발현이 억제됨에 따라 또 다른 수용체 SMAD인 SMAD2가 cDC의 기능 활성 중 특히 면역반응 증대 기능을 억제한다고 판단하였음.
수지상세포 특이적 SMAD2 결손 마우스를 이용, GFP가 발현되는 마우스 B16F1 흑색종 또는 EL4림프종 세포를 마우스 발바닥 또는 복부피하층에 주사하여 마우스 흑색종, 림프종 모델을 우선적으로 유도하였고, 항암면역효과를 평가하였음. 수지상세포 특이적 SMAD2가 결손 된 마우스 종양모델에서 흑색종, 림프종의 발생 및 크기, 림프절 전이, 등이 대조군에 비해 감소함. SMAD2가 결손 된 마우스 흑색종, 림프종 모델의 척후림프절, 종양조직 내의 항암면역세포 중 cDC의 발현이 증가되었고, T 세포의 활성을 유도하는 세포막 분자인 CD40, CD80 및 CD86 분자의 발현이 증대됨. Th1, 세포독성T세포 분화, 증식 및 이들의 항암면역작용기능(세포독성기능)이 대조군에 비해 증가함.
3. B16F1 흑색종 마우스모델에서 암세포 특이적 세포독성 T 세포 추출 후 In Vitro 상에서 TGF-β의 길항체인 ALK 5 저해제 처리 이후 암세포 사멸효과 확인
흑색종 마우스 모델의 종양조직에서 추출한 세포독성 T 세포에 TGF-β 신호전달 억제제인 ALK5 저해제로 자극한 후 B16F1 흑색종과 공동 배양하였음. 배양 후 흑색종과 세포독성 T 세포의 자연사멸(Apoptosis)을 확인 한 결과 ALK5억제제를 처리한 세포독성 T 세포와 공동 배양한 흑색종의 세포사멸은 대조군에 비해 증가하였고, 세포독성 T 세포의 세포사멸은 감소되었으며, 이들의 세포독성물질 FasL, Perforin, Granzyme B의 발현 및 분비가 대조군에 비해 증가되었음.

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
자가 유래 암 항원 특이적 면역세포를 체외에서 TGF-β 신호억제제를 처리하여 항암면역기능을 증강 후 암 환자에게 재주입하는 목적으로 시행하는 전임상단계의 연구 및 평가임.
▪ 현재 면역세포치료 연구는 CAR 연구개발, 면역관문억제제 개발 등 하드웨어적인 부분 개발에 주로 집중 되어있지만, 실제로 암 미세환경 속에서 암세포와 면역체계의 조절관계(사이토카인 조절 및 반응) 속에서 효과면역세포가 항암작용을 하기 위해 생산 및 분비하는 소프트웨어적인 기능활성에 대한 연구는 미흡한 상태임. 실제로 암세포를 제거하는 기능 조절에 대한 연구가 필요하며 본 연구 수행으로 도출되는 연구결과는 세포 제거 기능적 소프트웨어 연구를 뒷받침 할 수 있고, 자가 유래 면역세포를 이용하기 때문에 면역 부작용도 최소한으로 낮출 수 있음.
▪ 또한 개발비용 측면에서도 CAR, 면역관문억제제 연구개발 및 이들의 치료비용은 천문학적인 숫자를 기록하고, 실제 대부분의 환자에게 경제적인 큰 부담이 되고 있음. 본 연구결과를 실제 임상치료에 적용하면, 적은 비용으로 효과를 얻을 수 있고, 현재 시행하고 있는 기존의 항암 치료법(수술요법, 약물치료, 방사선치료)과 병용하여 저비용 고효율의 암 치료 방법을 얻을 수 있을 것이라 판단됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 5
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 5
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 11
• 3) 목표 달성 수준 ... 12
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 14
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 15
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 15
• 6. 참고문헌 ... 16
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 17
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 20
• 끝페이지 ... 27